Ontstekingsreacties dragen bij aan het ontwikkelen en instandhouden van epilepsie. Neuropathologe Eleonora Aronica probeert in een consortium van zes Europese onderzoekscentra een vinger te krijgen achter dit fenomeen. Wellicht is door het remmen van de ontstekingsreactie de werking van anti-epileptica te verbeteren.
In een klinisch uitziende ruimte zit een jonge vrouw op een tandartsachtige stoel. Ze schuift heen en weer op de stoel totdat ze plotseling krampachtig de armen en benen strekt. Haar hoofd en handpalmen bewegen ongecontroleerd terwijl zij kreten slaakt.
Neuropathologe Eleonora Aronica speelt op haar werkkamer in het AMC het filmpje af om te laten zien wat epilepsie kan inhouden. ‘Bij deze vrouw is een laaggradig glioom - een niet-kwaadaardige hersentumor - de boosdoener. Zij heeft dit soort aanvallen meerdere keren per dag.’
Aronica is een van de weinige neuropathologen in Nederland. De geboren Italiaanse, in 1993 gepromoveerd bij de Amsterdamse hersenonderzoeker en AMC-hoogleraar Dick Swaab, is geïntrigeerd door epilepsie, een ziekte waaraan volgens schattingen een half tot een procent van de bevolking lijdt.
Zowel bij de diagnostiek van epilepsie als in haar onderzoek richt zij zich op de vorm die samengaat met zichtbare afwijkingen in de hersenstructuur (symptomatische epilepsie). Bij het merendeel van de patiënten is echter niets op de hersenscans te zien. ‘Maar met de toenemende resolutie van beeldvormende technieken als MRI komen steeds vaker ook subtiele afwijkingen aan het licht’, vertelt Aronica. ‘De diagnose symptomatische epilepsie wordt tegenwoordig steeds meer gesteld.’
exclusief immuunsysteem
Dat betekent dat langzaam maar zeker vaker chirurgisch wordt ingegrepen bij epilepsie. Want dertig tot veertig procent van de mensen met de symptomatische vorm reageert niet of onvoldoende op medicijnen. Of een operatie mogelijk of gewenst is, hangt onder meer samen met de – vermoedelijke – oorzaak en de plaats in de hersenen waar schade is ontstaan. Bij epilepsie die samenhangt met vasculaire stoornissen of neurodegeneratieve ziekten (zoals de ziekte van Alzheimer) is opereren bijvoorbeeld geen optie. Maar een goed bereikbaar laaggradig glioom kan wel worden weggenomen. Dat geldt ook voor een door epilepsie verschrompelde hippocampus of een scherp begrensde misvorming in de hersenschors.
Aronica doet in de operatiekamer diagnostisch weefselonderzoek. ‘Ik speur naar de focus van de epilepsie. Dat wil zeggen: veranderde groepen cellen die de epileptische aanvallen veroorzaken. Als iemand bijvoorbeeld een laaggradige tumor heeft, hoeven die cellen niet in de tumor te zitten – ze kunnen ook voorkomen in het gebied daar omheen.’ In zulk weefsel zie je een sterk verlies en een andere organisatie van zenuwcellen (neuronen). De bevindingen van de neuropatholoog bepalen mede het gebied dat de neurochirurg verwijdert.
Weefsels van zulke operaties gebruikt Aronica bij haar onderzoek naar wat er in hersencellen misgaat bij epilepsie. ‘Een eerste epileptische aanval kan allerlei oorzaken hebben’, legt zij uit. ‘Bijvoorbeeld een hersenbloeding, een hersentrauma, een tumor, een koortsstuip, een stofwisselingsstoornis of een aangeboren aandoening als tubereuze sclerose. Zo’n aanval beschadigt de hersenen. En toch krijgt lang niet iedereen daardoor epilepsie.’ De vraag is waaróm zich dan soms toch een epileptisch brein ontwikkelt.
De neuropathologe werkt behalve met collega’s uit het AMC nauw samen met de onderzoeksgroep Cellulaire en moleculaire neurobiologie van het Swammerdam Institute of Life Sciences (SILS). Die groep heeft verschillende diermodellen ontwikkeld om tal van moleculaire en genetische veranderingen in hersenweefsel te bestuderen terwijl de ziekte zich ontwikkelt, iets wat bij mensen niet mogelijk is.
Gezamenlijk ontdekten ze dat een van de factoren die een eerste toeval in epilepsie kunnen doen ontaarden, een toegenomen activiteit is van gliale cellen. Gliale cellen staan vanouds bekend als het ‘bind- en steunweefsel’ van de hersenen. Maar ze functioneren tevens als een voor het brein exclusief immuunsysteem. Als ergens in het hersenweefsel schade ontstaat, veranderen gliale cellen op die plek van vorm en functie. Zo vormen zij bijvoorbeeld nieuwe receptoren, scheiden ze ontstekingsstoffen af of gaan ze als macrofagen - een soort van afvalverbranders - functioneren.
Aronica: ‘In eerste instantie heeft dat alles een beschermende functie. Bij epileptisch gemaakte muizen en ratten hebben we gezien dat die reactie echter aanhoudt tot en met de chronische fase van epilepsie. En dát blijkt schadelijk.’
targets voor behandelingen
Een complex aan mechanismen houdt de ontstekingsreacties in stand of versterkt die. Zo komen door lokale beschadigingen in de bloedhersenbarrière ongewenste stoffen uit de bloedvaten de hersenen binnen die gliale cellen opnieuw activeren. Het uiteindelijke resultaat: neuronen sterven en gliacellen verliezen een deel van hun bufferfunctie. Zenuwcellen in en rondom het beschadigde gebied kunnen daardoor eerder overprikkeld raken, en voilà, je hebt een epileptisch brein.
Als ontstekingsprocessen bijdragen aan het ontstaan en instandhouden van epilepsie, ligt het voor de hand te denken aan afweeronderdrukkende medicijnen of ontstekingsremmers, al dan niet in combinatie met anti-epileptica. Toch ligt een therapie die de afweer onderdrukt nog niet in het verschiet. Aronica wijst - als voorbeeld waarom men daar zeer terughoudend mee moet zijn - op een onderzoek naar het afweeronderdrukkende middel natalizumab bij multiple sclerose. Die studie werd in 2005 op last van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) gestaakt na het plotseling overlijden van drie deelnemers.
Het toepassen van ontstekingsdempers, zoals de bij reuma gebruikte COX2-remmers, is een andere optie. ‘In diermodellen is aangetoond dat COX2-remmers de werking van anti-epileptica bevorderen. Maar hoewel we bij mensen vergelijkbare stoffen zien als in muismodellen, weten we nog te weinig om aan klinische studies te kunnen beginnen.’
Aronica benadrukt dat ontsteking niet de enige factor is bij epilepsie. ‘Ook de plaats in de hersenen waar de schade is ontstaan speelt een rol. Om nieuwe targets voor behandelingen te vinden, moeten we processen in de hersenen, zoals de interactie tussen neuronen en gliacellen, tijdens het ontstaan van epilepsie beter doorgronden. En dat tot in het kleinste detail.’
Dit onderzoek doen de groep van Aronica en haar collega’s van het SILS sinds vorig jaar binnen het EU-onderzoeksproject NeuroGlia. Een consortium van zes Europese onderzoekscentra bestudeert de rol van gliacellen in de hersenen van gezonde en zieke mensen. De Amsterdamse onderzoekers richten zich op de functies van verschillende astrogliale cellen. ‘Die cellen communiceren met de neuronen en reguleren de signaaloverdracht tussen neuronen en bloedvaten. Met behulp van epileptische diermodellen onderzoeken we nu vanuit verschillende disciplines hoe astrogliale cellen zich gedragen tijdens de hele cyclus van de ziekte. Daarnaast gaan we na wat hun rol is bij veranderingen in de bloed-hersenbarrière en bij de activatie van ontstekingsreacties. Het is een lange weg, maar ik hoop dat we hiermee kunnen bijdragen aan betere behandelingen in de toekomst. Want als anti-epileptica onvoldoende werken dan kan dat allerlei leer- en gedragsproblemen geven. De aanvallen belemmeren het sociaal functioneren van mensen in grote mate, met verregaande gevolgen voor hun werk, gezinsleven en relaties.’
Angela Rijnen
