1 december 2009
Welke manier van beademen is de beste voor te vroeg geboren baby’s met onrijpe longen? Internationaal vergelijkende onderzoeken bleven het antwoord op die vraag schuldig. Promovendus Filip Cools analyseerde alle originele patiëntengegevens van deze studies. De resultaten van zijn onderzoek vormen een hot topic voor neonatologen.
Op 5 december, de dag na zijn promotie, vliegt neonatoloog Filip Cools met onder andere promotor Martin Offringa naar Washington DC. Hij is uitgenodigd om op het congres ‘Hot topics in neonatology’ de resultaten van zijn dissertatie te bespreken. Collega’s willen er alles over weten, vertelt Offringa, kinderarts en AMC-hoogleraar Klinische Epidemiologie in de kindergeneeskunde. Want in de praktijk doemt bij elk patiëntje de vraag op: welke beademingstechniek is in dit geval het best?
Kunstmatige beademing van te vroeg geboren baby’s met onrijpe longen redt levens, maar bezorgt een aanzienlijk deel van de patiëntjes schade doordat de nog onvolgroeide longblaasjes overrekt kunnen raken. Irritatie en ontstekingsreacties remmen vervolgens de ontwikkeling van de luchtwegen en longen. Neonatologen noemen dat bronchopulmonale dysplasie (BPD).
honderden ademteugjes
‘Van de baby’s die na een zwangerschapsduur van 25 tot 27 weken zijn geboren en beademd worden, krijgt de helft BPD’, vertelt Offringa. ‘Bij een zwangerschapsduur tot dertig weken gaat het om een kwart van de kinderen. Jaarlijks gaat het alleen al in Nederland om zo’n achthonderd tot duizend patiëntjes.’
De meeste kinderen groeien na enkele jaren over de symptomen van BPD heen. Maar ze kunnen er ook aan overlijden, en zeker is dat ze er onder lijden. Offringa: ‘In hun eerste levensjaar kunnen deze kinderen thuis meestal niet zonder zuurstof. Ze worden herhaaldelijk benauwd, hebben allerlei medicijnen nodig en belanden vaak opnieuw in het ziekenhuis. Een aantal van hen blijft achter in de motorische en cognitieve ontwikkeling en sommigen hebben een verhoogd risico op astma.’
Met de introductie van hoogfrequente beademing, twintig jaar geleden, hoopten neonatologen op een betere uitkomst van de behandeling. Deze techniek past minimale luchtvolumes toe, tot honderden ademteugjes per minuut. Uit dierexperimenteel onderzoek was gebleken dat drastische verkleining van de ademteugen de longschade kon beperken.
Hand-in-hand met de introductie werden gerandomiseerde klinische trials gedaan. Die vergeleken de nieuwe behandeling met de bestaande. Maar zowel de onderzoeken als de praktijk lieten zien dat BPD een hardnekkig probleem bleef, ook na hoogfrequente beademing.
allemaal gemiddelden
Filip Cools is neonatoloog in het Universitair Ziekenhuis Brussel en directeur van het Belgisch Centrum voor Evidence Based Medicine (CEBAM). Van 1996 tot 1998 was hij fellow neonatologie bij Offringa, die destijds het Dutch Cochrane Center (DCC) leidde. Dit centrum, in het AMC gevestigd, helpt medici bij het maken van onderbouwde behandelkeuzes, door al het beschikbare wetenschappelijk onderzoek naar effecten van bepaalde technieken, geneesmiddelen of andere medische interventies systematisch samen te vatten in meta-analyses.
In 1999 startte Cools vanuit Brussel, in samenwerking met het DCC, zijn promotieonderzoek naar de effectiviteit van hoogfrequente beademing. Hij begon met een meta-analyse van de tien klinische trials die toen beschikbaar waren. Ook de meta-analyse liet geen overtuigend betere effecten zien van de hoogfrequente beademing.
‘We hebben alles gedaan wat we konden’, vertelt Cools telefonisch vanuit Brussel. ‘We actualiseerden de Cochrane systematische review, pasten de methodologie aan, keken naar allerlei subgroepen in de gegevens – dat alles omdat we hoopten bruikbare informatie te kunnen geven aan neonatologen.’ Het mocht niet baten. Toch concludeerde de promovendus niet dat beide technieken uitwisselbaar waren, want er was een methodologisch probleem.
‘De klassieke meta-analyse is een zeer goede methode als je onderwerp niet te ingewikkeld is’, legt Cools uit. ‘Doordat je gegevens uit vele studies bijeenvoegt, zie je de effecten van een behandeling vaak beter.’ Anders is dat wanneer er veel onderlinge verschillen tussen patiënten in een onderzoek zijn, zoals in de neonatologie. Het maakt nogal wat uit of een kindje veertien of negen weken te vroeg is geboren, maar in een meta-analyse zie je dat niet terug. ‘De klassieke meta-analyse maakt louter gebruik van in de literatuur gerapporteerde resultaten. Dat zijn samengevatte gegevens: gemiddelde effecten die gemeten zijn in de hele onderzoeksgroep. Ook de kenmerken van de patiëntjes, zoals zwangerschapsduur en gewicht, zijn allemaal gemiddelden.’
Een van de vragen die dat opriep, aldus Cools, was of hoogfrequente beademing misschien beter is voor extreem jonge kinderen en minder nuttig voor de totale groep patiëntjes. Ook het type beademingsmachine zou een rol kunnen spelen, net als de manier van instellen van het apparaat. ‘Er was inmiddels een nieuwe beademingsstrategie ontwikkeld, die zowel wordt toegepast bij hoogfrequente als bij conventionele beademing. Die maakt met een wat hogere druk de longblaasjes eerst open en houdt die vervolgens goed open door de druk bij uitademing hoger af te stellen. Als je dát doet en bovendien allerlei longbeschermende maatregelen treft, kan conventionele beademing mogelijk even effectief zijn als hoogfrequent beademen.’
ervaring
In 2005 gooide Cools het roer om. In nauwe samenwerking met onderzoekers van inmiddels achttien trials, verzamelde hij alle oorspronkelijke individuele patiëntendata (IPD). Die vormden het ruwe materiaal voor zijn meta-analyse (IPD meta-analyse). In de neonatologie is dit helemaal nieuw. De gebruikelijke onderzoeksfondsen zagen de methode volgens Cools als ‘het herkauwen van gegevens’ en kwamen niet over de brug. Een firma in beademingsapparatuur was uiteindelijk wel bereid om het onderzoek mee te financieren. ‘Delicaat’, geeft Cools toe, ‘maar er waren van onze kant strikte voorwaarden aan verbonden. De firma heeft het geld gestort en mocht zich niet bemoeien met de protocollen en de analyse en mocht de publicaties vooraf niet bekijken.’
De resultaten van de inspanningen lijken niet wereldschokkend – opnieuw bleken hoogfrequente en conventionele beademing in het algemeen genomen even effectief. Maar de kwalitatief veel betere IPD-analyse maakt dat Cools op basis daarvan durft te adviseren. ‘De clinicus kan de keuze voor een type beademingsapparaat laten afhangen van zijn of haar ervaring. Er is geen reden om conventionele beademing te laten vallen als je er goed in bent.’
‘Totaal nieuw’ noemt de promovendus dat het effect van hoogfrequente oscillatie – de longen met een minuscuul teugvolume laten trillen op een hoge frequentie van 600 tot 900 per minuut – bij de hele groep vroeggeborenen hetzelfde is. En ten slotte lijkt hoogfrequente beademing effectiever te zijn als er vroeg mee wordt gestart.
Cools en zijn promotor verwachten met IPD meta-analyse nog veel méér verborgen informatie uit bestaande trials te kunnen halen. ‘Van een gelijkaardig project over beademing met stikstofmonoxide is driekwart van de gegevens inmiddels geanalyseerd. Daarnaast worden ook over andere onderwerpen onderzoekers gepolst of ze interesse hebben om daaraan mee te gaan doen.’
