1 oktober 2010
Tuberculosestammen die ongevoelig zijn voor verschillende soorten medicijnen rukken op, onder andere in delen van China. Als de diagnose van (multiresistente) patiënten én hun behandeling niet worden verbeterd, dan neemt het probleem alleen maar toe. Een meerjarig onderzoek van hoogleraar Epidemiologie Martien Borgdorff laat zien waar het misgaat.
Tuberculose was een eeuw geleden in Nederland nog de voornaamste doodsoorzaak. Een op de tien mensen stierf aan de infectie met de tuberculosebacterie, waartegen op dat moment nog geen geneesmiddelen bestonden. Pas met de grootschalige introductie van antibiotica in de jaren veertig van de vorige eeuw daalde de infectie- en sterftekans spectaculair.
‘Op dit moment zien we in Nederland nog maar zo’n duizend tbc-patiënten per jaar’, zegt Martien Borgdorff, hoofd van de afdeling Klinische Epidemiologie, Biostatistiek en Bioinformatica in het AMC. ‘Tweederde van deze gevallen is bovendien afkomstig uit het buitenland. Soms nemen immigranten de bacterie mee vanuit hun geboorteland, maar ook Nederlandse vakantiegangers pikken hem met enige regelmaat op in risicogebieden. In de overige gevallen gaat het meestal om oudere patiënten die tientallen jaren geleden geïnfecteerd zijn geraakt, en bij wie de bacterie nu pas opspeelt vanwege een verzwakte afweer.’
Dat Nederland tegenwoordig nauwelijks nog tuberculose kent, komt door het gebruik van effectieve medicijnen, met name de antibiotica rifampicine en isoniazide. Naast deze eerstelijnsmiddelen is óók de juiste behandeling, die al gauw een half jaar duurt, essentieel. Borgdorff: ‘Omdat veel patiënten zich na enkele maanden weer beter voelen, ontstaat de neiging om eerder met de medicatie te stoppen. Dat voortijdig stoppen gebeurt vooral in landen waar een goede gezondheidszorg en begeleiding ontbreken. Maar het ontstaan van resistentie, multiresistentie en zelfs extensieve resistentie tegen de beschikbare medicijnen wordt door die te vroeg afgebroken behandelingen juist in de hand gewerkt.’
Geen effectieve medicijnen meer
Resistentievorming is een normaal mechanisme. In de genen van de tuberculosebacterie ontstaan voortdurend kleine veranderingen. Gemiddeld genomen krijgt één op de tien tot honderd miljoen bacteriën een mutatie waardoor resistentie tegen een antibioticum ontstaat. Borgdorff: ‘Een behoorlijk zieke TB-patiënt heeft al gauw honderd miljoen TB-bacteriën in zijn lichaam. Het is dus niet ondenkbaar dat hij al een exemplaar bij zich draagt dat resistent is tegen een antibioticum. Daarom behandelen we een patiënt altijd met minstens drie tot vier middelen tegelijk. Dat maakt de kans op resistentievorming bijzonder klein, omdat je daarmee ook het overleven van die eerste resistente bacterie de kop indrukt.’
Hoewel de meeste westerse landen tuberculose prima onder controle hebben, zijn het afgelopen decennium met name in voormalige Oostbloklanden en delen van India en China veel multiresistente tuberculosestammen ontstaan. Borgdorff: ‘Tegen die stammen werken de standaardmedicijnen niet meer en moeten we tweedelijnsantibiotica gebruiken. Die hebben meer bijwerkingen en zo’n behandeling duurt al gauw anderhalf jaar in plaats van de gebruikelijke zes maanden. Daarnaast duiken steeds vaker extensief resistente stammen op, waartegen we op dit moment weinig of geen effectieve medicijnen meer kunnen inzetten.’
Tegen die achtergrond vond het onderzoek plaats dat Borgdorff met Nederlandse en Chinese collega’s onlangs publiceerde in PLoS One. In 2004 werd in de Chinese provincie Heilongjiang een onderzoek naar (multi)resistentie uitgevoerd bij tweeduizend tuberculosepatiënten. Bijna 1600 personen hadden de ziekte voor het eerst en bij ruim vierhonderd patiënten had de ziekte voor de tweede keer toegeslagen. In de eerste groep droeg ruim zeven procent een multiresistente stam bij zich, in de tweede groep lag dat percentage op zo’n dertig procent. Alle 241 multiresistente patiënten werden destijds met standaard eerstelijnsmedicijnen behandeld.
Borgdorff: ‘Het gerapporteerde genezingspercentage van de multiresistente(MR)-patiënten was vrij hoog: 83 procent van degenen die voor het eerst geïnfecteerd waren en 66 procent van degenen die al eerder tuberculose hadden gehad. In 2008 hebben we in een follow-up bekeken hoe die resultaten er na een aantal jaren uit zien. Dat plaatselijke onderzoek is vooral het werk van Guang Xue He, verbonden aan het China Center for Disease Control and Prevention, die op termijn in het AMC onder meer op dit onderzoek hoopt te promoveren.’
Van de 241 patiënten uit 2004 konden er in 2008 nog 129 worden opgespoord. Borgdorff: ‘111 van die 129 patiënten waren in 2004 volgens de tuberculoseregistratie succesvol met eerstelijnsmedicijnen behandeld. Wij zagen echter dat 63 van hen binnen vier jaar weer tuberculose hadden gekregen. Tussen 2004 en 2008 waren 27 patiënten uit deze groep aan tuberculose overleden en hadden 23 anderen aantoonbaar tuberculose op het moment van het vervolgonderzoek.’
Zorgwekkende resultaten
De studie van Borgdorff en collega’s is het grootste follow-up onderzoek waarin is gekeken naar het meerjarig effect van eerstelijnsmedicijnen voor de behandeling van multiresistente tuberculosepatiënten. De resultaten ervan zijn zorgwekkend. Borgdorff: ‘Vier jaar na behandeling met eerstelijnsmedicijnen zien we niet alleen dat bij veel multiresistente patiënten de ziekte is teruggekeerd, maar ook dat de sterftecijfers in deze groep veel te hoog liggen. De genezing van patiënten werd destijds bepaald door te kijken naar de afwezigheid van de bacterie in het sputum, het slijm dat mensen ophoesten vanuit de longen. Kennelijk is dat geen goede, betrouwbare indicator. Bovendien bevestigt het onderzoek ook dat multiresistentie niet met eerstelijnsmedicijnen moet worden aangepakt. Die medicijnen lijken te werken, maar doen dat niet. Onbedoeld draagt de therapie zo bij aan de verdere selectie van de multiresistentie die je nu juist wilt aanpakken en voorkomen.’
Ook uit andere onderzoeken blijkt dat landen met multiresistentie de problematiek nu voortvarend moeten aanpakken. De basis daarvan is nog altijd een snelle, goede behandeling van de gevoelige tuberculosestammen. Daar is de Chinese overheid inmiddels al een tijdje mee bezig. Borgdorff: ‘Controleer vervolgens bij mensen die opnieuw tuberculose krijgen op multiresistentie, want dat is een hoogrisicogroep. En behandel ze met tweedelijnsmedicijnen. In regio’s waar multiresistentie nu al veel voorkomt, zoals in Heilongjiang, zou je zelfs moeten overwegen om ook de nieuwe patiënten meteen op multiresistente bacteriën te testen.’
Inmiddels zijn snelle tests ontwikkeld, die dergelijk onderzoek mogelijk maken. Wordt daardoor de aanpak van tuberculose echter niet duurder? ‘Zeker’, zegt Borgdorff, ‘maar niets doen maakt bestrijding op termijn nog veel kostbaarder. Voor de gezondheid van de individuele patiënt, voor het besmettingsrisico van de mensen in zijn omgeving én voor de maatschappij als geheel – óók sociaal-economisch gezien – is een voortvarende aanpak veruit de beste optie.’
Pieter Lomans
