Slapend virus veroorzaakt nachtmerrie

1 oktober 2007

Na een orgaantransplantatie wordt de afweer van patiënten onderdrukt om afstotingsreacties tegen te gaan. Soms heeft dat een hoge prijs. Mensen worden dan ziek van het cytomegalovirus, een herpesvirus dat zich schuilhoudt in het eigen lichaam of – erger nog – in het donororgaan. Volgens immunologen van het AMC heeft zo’n infectie veel ernstiger gevolgen dan tot nu toe werd gedacht. Niet alleen kan het immuunsysteem uitgeput raken en versneld verouderen, ook het risico op hart- en vaatziekten zou stijgen.

Schrik niet, maar de kans is groot dat u besmet bent met het cytomegalovirus (CMV). Misschien heeft u dit virus al opgelopen in uw vroegste jeugd, toen u borstvoeding kreeg. Of wat later, toen u als peuter in de zandbak speelde. En anders wel tijdens de pubertijd, toen u de eerste stappen zette in de liefde. De overdracht van dit herpesachtige virus vindt namelijk plaats via lichaamsvloeistoffen als urine, speeksel, moedermelk, bloed en sperma. Het kan zijn dat u er destijds een griepje aan heeft overgehouden, maar waarschijnlijk is de infectie gewoon onopgemerkt verlopen.

Hoe dan ook: liefst zestig tot tachtig procent van alle mensen draagt het cytomegalovirus bij zich. Op zich geen reden tot ongerustheid, omdat het virus normaal gesproken door het immuunsysteem wordt beteugeld. In tegenstelling tot het griepvirus kan onze afweer het cytomegalovirus echter niet helemaal opruimen. Dus: eenmaal besmet, altijd besmet. Net als andere herpesvirussen leidt het cytomegalovirus na besmetting een soort slapend bestaan, waarbij de viruspartikels vooral het beenmerg en het endotheel (de binnenste bekleding van onze bloedvaten) uitkiezen als rustplek. Daar wordt het virus voortdurend in de gaten gehouden door afweercellen in het bloed, die alarm slaan zodra de indringer dreigt te ontwaken.

Ontsnappen
In het lichaam van gezonde personen is dit allemaal goed geregeld, maar voor mensen met een verminderde afweer liggen de kaarten helaas heel anders. ‘Het cytomegalovirus kan bijvoorbeeld ernstige problemen veroorzaken bij patiënten met leukemie of aids, die door hun ziekte vatbaarder zijn voor een oplaaiende infectie’, vertelt arts-onderzoeker Pablo van de Berg. ‘Een andere belangrijke risicogroep vormen mensen die een orgaantransplantatie ondergaan. Om afstoting van het donororgaan te voorkomen krijgt zo’n patiënt immunosuppressiva, medicijnen die de afweer sterk onderdrukken. Doordat iemands immuunsysteem dan vrijwel lam ligt, kan het cytomegalovirus vrij gemakkelijk ontsnappen aan de aandacht van zijn bewakers. Het virus wordt dan niet langer in de kiem gesmoord. Het kan zich vervolgens gaan vermenigvuldigen, waardoor een infectie ontstaat. Ongeveer een kwart van de patiënten die een niertransplantatie ondergaan krijgt daar last van.’Door hun gemankeerde immuunsysteem komt zo’n infectie bovendien harder aan en worden patiënten veel zieker. Er kan bijvoorbeeld een Pfeifferachtige griep ontstaan, want het cytomegalovirus heeft nauwe familiebanden met het Epstein-Barr virus dat de ziekte van Pfeiffer veroorzaakt. Andere karakteristieke ziektebeelden zijn longontsteking, leverontsteking, een ontstoken netvlies en ontstekingen in de dikke darm.
Deze klinische beelden zullen steeds vaker voorkomen, want de afgelopen jaren verdubbelde het aantal niertransplantaties in het AMC bijna: van zestig tot honderd per jaar. Vandaar ook dat de AMC-hoogleraren Ineke ten Berge (Klinische Immunologie) en René van Lier (Experimentele Immunologie) op hun afdelingen Inwendige Geneeskunde en Experimentele Immunologie gezamenlijk een onderzoeksproject leiden naar de immunologische complicaties van een CMV-infectie na een niertransplantatie.

Antivirale medicijnen
‘De problematiek is natuurlijk al langer bekend’, vertelt Ten Berge. ‘Daarom screenen we vóór elke transplantatie zowel de donornier als de ontvanger op het cytomegalovirus. Of eigenlijk op antistoffen tegen het virus, die een infectie als het ware verraden. Sinds midden jaren negentig beschikken we bovendien over antivirale medicijnen die het cytomegalovirus kunnen remmen. Die worden bij een transplantatie standaard gegeven als de patiënt nog niet besmet is en de donor wél.’ Op zich vermindert dat de kans op infecties sterk, maar er kleven helaas nadelen aan: het virus kan resistent raken, net zoals bacteriën ongevoelig kunnen worden tegen antibiotica. Resistentie treedt op bij een kleine vijf procent van de patiënten, maar bij een groeiend gebruik van antivirale geneesmiddelen zal dit percentage in de toekomst hoger worden.‘Een tweede risico is dat de infectie alleen maar wordt uitgesteld door de antivirale medicijnen’, aldus Ten Berge. ‘Die middelen voorkomen weliswaar dat het virus zich kan manifesteren, maar ze kunnen het niet helemaal uitroeien. Daarvoor zit het virus te goed verstopt in de cellen van de getransplanteerde nier. Wanneer je vervolgens na drie maanden de behandeling stopt, dan kan het gebeuren dat het virus weer ruim baan krijgt en alsnog ziekteverschijnselen veroorzaakt. Deze “late CMV ziekte” is heftiger en ontstaat bij ongeveer vijftien procent van de transplantatiepatiënten die behandeld worden met antivirale middelen.’

Scheefgroei
Onder begeleiding van Ten Berge en Van Lier doet Van de Berg sinds twee jaar als promovendus onderzoek naar het cytomegalovirus. Daarbij kijkt hij niet zozeer naar bovengenoemde klinische beelden, maar probeert hij vooral de moleculaire biologie van de virale infectie beter te doorgronden. Inmiddels achterhaalde hij in het transplantatie-cohort van het AMC twintig patiënten die na hun niertransplantatie een primaire infectie met het cytomegalovirus doormaakten. ‘Dit betekent dat ze via hun donornier voor de allereerste keer in contact kwamen met het virus’, legt Van de Berg uit. ‘Het klinkt misschien wat raar, maar daardoor waren zij voor ons een prima model om de impact te bestuderen die zo’n infectie op het immuunsysteem heeft.’Cruciale factor in de strijd tegen het virus vormen de T-cellen, een bepaald type afweercellen. Van de Berg: ‘In eerste instantie zijn dat “naïeve” T-cellen, die nog geen indringers hebben gezien en dus ook nog geen instructies van het afweersysteem hebben gekregen om zich te specialiseren. Die naïeve cellen liggen te wachten tot ze in actie moeten komen. Bij onze groep transplantatie-patiënten hebben wij ontdekt hoe dat na een primaire infectie verloopt. Het cytomegalovirus gaat zich delen en bereikt op een gegeven moment een kritische drempel, waardoor zelfs het verzwakte immuunsysteem van deze patiënten in actie komt. Er komt dan een reactie op gang en de naïeve T-cellen worden effectorcellen: killercellen die het cytomegalovirus proberen terug te dringen. Uiteindelijk ontstaat er een evenwicht. Aan de ene kant blijft het virus ontsnappen aan de aandacht van het afweersysteem, dat door de immunosuppressiva immers permanent verzwakt blijft. Aan de andere kant moet het immuunsysteem steeds meer specifieke T-cellen tegen het virus produceren om de virusinfectie te bedwingen.’Van de Berg ontdekte dat zo’n primaire cytomegalovirus-infectie leidde tot een gigantische scheefgroei in de samenstelling van de T-cellen. ‘Ongeacht de leeftijd van de patiënten was binnen een jaar de voorraad met naïeve T-cellen met vijftig procent gekrompen, terwijl de hoeveelheid identieke effectorcellen tegen het virus zich had uitgebreid. Hun afweersysteem was in feite enorm uitgehold, want daarnaast worden er op oudere leeftijd door het immuunsysteem steeds minder naïeve cellen geproduceerd. Anders gezegd: het cytomegalovirus heeft veel impact op het immuunsysteem en veroorzaakt ondermeer een snellere veroudering. Daarnaast bleken de telomeren – de chromosoomuiteinden – van de door CMV geactiveerde effectorcellen veel korter, wat een signaal is voor cellulaire ouderdom. Deze vondst sluit precies aan bij een recente publicatie in The Lancet, waarin onderzoekers aantoonden dat de telomeerlengte van het DNA in bloedcellen sterk was verkort bij mensen met hart- en vaatziekten.’

Vaccin
Volgens de AMC-onderzoekers strekt het effect van een infectie met het cytomegalovirus dan ook verder. Ten Berge: ‘Wij vermoeden dat het ook invloed heeft op de conditie van de bloedvaten. Anders dan je misschien zou verwachten, overlijden de meeste transplantatiepatiënten niet door problemen met hun donororgaan, maar aan een cardiovasculaire aandoening. Dat hangt volgens ons samen met het cytomegalovirus, en daar richten wij nu een deel van ons onderzoek op. Want waar houdt dat virus zich vooral op? Precies, in het endotheel. Zodra een infectie oplaait, gaan de T-cellen zoals gezegd naar de vaatwand en krijg je daar een cascade van allerlei reacties. Inmiddels is het algemeen aanvaard dat atherosclerotische plaques (opeenhopingen in een bloedvat) niet alleen ontstaan door een teveel van het slechte cholesterol in de bloedbaan, maar dat de kiem ligt bij een uit de hand gelopen ontstekingsreactie in de vaatwand. Het cytomegalovirus past mooi in dat plaatje: bij transplantatiepatiënten draagt het bij aan endotheelschade – en daarmee aan hart- en vaatziekten.’Uiteindelijk hoopt Ten Berge dat de studies in het AMC de weg zullen plaveien voor een vaccin tegen het cytomegalovirus. ‘Dat is toch wat we uiteindelijk in handen willen krijgen: een vaccin dat mensen immuun maakt, waardoor het probleem bij de bron wordt aangepakt. Als je zo’n middel in handen hebt, zou de immunologische veroudering niet zo’n issue meer zijn.’Maar zover is het nog niet, al zijn wereldwijd verschillende studies naar potentiële vaccins onderweg. Deze studies focussen op virale eiwitten die een immuunreactie moeten oproepen, maar tot nu toe zijn ze allemaal nog ver verwijderd van de kliniek. Ten Berge: ‘We weten dat slechts een handvol eiwitten bepalend is voor de herkenning door het immuunsysteem, maar we zullen eerst de moleculaire mechanismen daarachter beter in de vingers moeten krijgen. Dat kan nog wel een flink aantal jaren duren.’

Arthur van Zuylen