Eerste succesvolle behandeling erfelijke ziekte PH1

Voor het eerst is er zicht op een behandeling van de erfelijke stofwisselingsziekte PH1. Door de ziekte kan onder andere schade ontstaan aan de nieren. Injecties met het middel Lumasiran hebben een positief effect, zo blijkt uit een studie die begin april in de New England Journal of Medicine (NEJM) is gepubliceerd. Voor de patiënten fantastisch nieuws, aldus de onderzoekers.

PH1 staat voor Primaire Hyperoxalurie type 1, een genetische aandoening die ontstaat doordat in de lever één enzym niet goed functioneert. Dat enzym heb je nodig om een stof af te breken die glyoxylzuur heet. Als dat niet gebeurt, zet het lichaam de stof om in oxaalzuur. En dan begint de ellende, want oxaalzuur is een giftige afvalstof die alleen via de nieren het lichaam kan verlaten. “Dat zijn de eerste organen die stukgaan”, legt onderzoeker Sander Garrelfs uit, die samen met professor Jaap Groothoff – gespecialiseerd in nierziekten bij kinderen – aan de NEJM-publicatie werkte.

“De nieren werken ontzettend hard om dat oxaalzuur weg te krijgen via de urine, maar door de hoge concentratie van dat zuur verkalken de nieren en ontstaan er nierstenen. Bovendien is oxaalzuur zelf direct schadelijk voor de nieren. Door dat harde werken, de verkalkingen en de giftigheid van de afvalstof gaan deze organen steeds minder goed functioneren.” Er ontstaat een domino-effect: de nieren voeren steeds minder oxaalzuur af, waardoor het elders in het lichaam ophoopt en andere organen aantast. Patiënten kunnen daardoor ernstige problemen krijgen met hun ogen, hart en botten.

Samen met andere Europese expertisecentra houden artsen vanuit Amsterdam UMC al jaren een database bij (OxalEurope) met gegevens van zo’n 1.100 PH1-patiënten. Daaruit blijkt dat bij meer dan 60 procent nierfalen optreedt. Zij hebben een behandeling nodig die de nierfunctie vervangt. Dat betekent dialyse: tot wel 6 keer per week, 4 uur per dag.

Levertransplantatie

Garrelfs: “Het gaat om een zeldzame ziekte. Maar we vermoeden dat er veel meer mensen met PH1 zijn omdat artsen de ziekte niet altijd herkennen. De aandoening wordt vaak pas laat vastgesteld, meestal als de nieren amper nog functioneren. Dat komt omdat PH1 zich op verschillende manieren kan presenteren. Soms uit de ziekte zich op heel jonge leeftijd: 1 op de 10 patiënten in onze database zijn kinderen die nierfalen hebben ontwikkeld vóór hun eerste jaar. Anderzijds kan de ziekte ook een stuk milder verlopen, denk aan volwassenen met slechts enkele nierstenen. We hebben zelfs een aantal patiënten onder behandeling die meerdere niertransplantaties achter de rug hadden voordat werd ontdekt dat er sprake was van PH1.”

Tot nu toe was er geen goede behandeling voor de ziekte. Ongeveer een kwart van de patiënten heeft baat bij vitamine B6. Voor de rest is een levertransplantatie – vaak in combinatie met een niertransplantatie – de enige uitweg. Maar dat heeft haken en ogen, legt Garrelfs uit. “Deze ziekte ontstaat doordat in de lever één enzym niet functioneert. Verder werkt dit orgaan prima. Bij een transplantatie verwijder je dus eigenlijk een gezonde lever. Levers zijn schaars, je kunt je voorstellen dat deze patiënten niet bovenaan de transplantatielijst komen te staan. En als ze uiteindelijk aan de beurt zijn voor een nieuwe lever én nog gezond genoeg zijn voor deze zware operatie, is er nog steeds een behoorlijke kans op complicaties en overlijden.”

Elke 3 maanden één prik

Enkele jaren geleden ontwikkelde een Amerikaans bedrijf het middel Lumasiran met behulp van de Nobelprijswinnende techniek RNA-interferentie (een manier om de productie van een eiwit uit te zetten). Door elke 3 maanden één prik te geven, wordt een eiwit geblokkeerd dat de aanmaak van glyoxylzuur regelt. De gedachte erachter: geen glyoxylzuur betekent geen omzetting in het schadelijke oxaalzuur.

Garrelfs en Groothoff begonnen met hun collega’s aan een vijf jaar durende studie om de veiligheid en effectiviteit van de prikken te onderzoeken. Aan de studie doen 39 patiënten mee tussen de 6 en 60 jaar; 13 van hen kregen een placebo (nepprik). Al na een half jaar bleek dat het middel erg goed werkte. Bij ruim 80 procent van de patiënten die Lumasiran kregen, is de hoeveelheid oxaalzuur in de urine zo goed als normaal. Garrelfs spreekt van een ‘indrukwekkende daling’. Bijwerkingen zijn mild en beperkt tot huidreacties op de plek waar de prik wordt gegeven.

Studievoortzetting

“Nu blijkt dat het werkt, krijgen álle deelnemers aan de studie Lumasiran. Het is ethisch niet verantwoord om de placebogroep een werkend middel te onthouden. De komende jaren proberen we andere vragen te beantwoorden. We willen weten wat het effect is van die daling van het oxaalzuur. Wat betekent dat voor klachten als nierstenen? En kunnen we de nierschade voorkomen?”

Lumasiran is inmiddels goedgekeurd door de Europese en Amerikaanse geneesmiddelenautoriteiten. Het is onduidelijk wanneer het precies op de markt komt.

Tekst: Irene van Elzakker
Foto: Shutterstock