Kankeronderzoek versnellen door naar eiwitten te kijken

Wat er in een cel gebeurt, wordt niet bepaald door je genen, maar door de eiwitten die actief zijn. Dat geldt ook voor tumorcellen. Daarom is het in kaart brengen van die eiwitten, proteomics, belangrijk voor een succesvolle behandeling van kanker. Amsterdam UMC heeft zich als eerste centrum in Nederland aangesloten bij een Amerikaans proteomics-initiatief dat kankeronderzoek een boost wil geven.

De Verenigde Staten stelde in 2016 bijna 2 miljard dollar beschikbaar voor Cancer Moonshot, een initiatief om het onderzoek naar kanker aanzienlijk te versnellen. Met die kennistoename wil Cancer Moonshot - recentelijk omgedoopt tot Cancer Breakthroughs - meer behandelingen voor meer patiënten beschikbaar maken, kanker nog vroeger detecteren en waar mogelijk de aandoening voorkomen.

Een belangrijk onderdeel van het Cancer Breakthroughs initiatief is het International Cancer Proteogenome Consortium (ICPC). Sinds juni 2019 is Amsterdam UMC als eerste en enige centrum in Nederland hierbij aangesloten. “Een erkenning van ons werk en een uitgelezen kans om de contacten met andere topcentra in kankeronderzoek te intensiveren”, zegt Connie Jimenez, hoogleraar Translationele oncoproteomics en hoofd van het OncoProteomics Laboratorium.

Darmtumoren

Wie mocht denken dat kanker prima is te bestrijden met de kennis van iemands DNA, zijn persoonlijk genoom, die heeft het mis. Jimenez: “Bijna twintig jaar geleden brachten we het eerste menselijke genoom compleet in kaart. Dat kunnen we nu in principe voor iedereen snel en bijna routinematig doen. Maar de DNA-data geven alleen de mogelijkheid aan dat er iets in een cel kán gebeuren. Wat er feitelijk in een cel plaatsvindt, wordt bepaald door de eiwitten die actief zijn. Kijk naar je niercellen en je levercellen; ze bevatten hetzelfde DNA. Toch functioneren ze verschillend. Omdat er hele andere eiwitten actief zijn.”

Iets vergelijkbaars geldt voor een kankercel. Om een kankercel goed te karakteriseren moet je niet alleen al het DNA, het genoom, in kaart brengen, maar ook de eiwitten, het proteoom. Dat geeft direct inzicht in afwijkende eiwitten die het aangrijpingspunt vormen voor therapie. Jimenez: “Vandaar dat wij grootschalig proteogenomics onderzoek doen, waarbij we ons de afgelopen jaren vooral op darmtumoren hebben gericht. Daarbij brengen we van elke darmtumor de specifieke communicatiekanalen, ook wel pathways genoemd, in beeld. Zo maken we een DNA-eiwitprofiel van wat een darmcel tot darmkankercel maakt.”

Brede aanpak tumoren

Dat proteomics een beetje achter genomics aanholt, heeft vooral te maken met techniek. Jimenez: “Massaspectrometrie en bioinformatica hebben zich de afgelopen tien jaar pas tot goed bruikbare instrumenten ontwikkeld waarmee de complexe analyse van eiwitten mogelijk werd. Dankzij die ontwikkeling kunnen we nu een compleet beeld krijgen van de activiteit van allerlei kankercellen – disease profiling, zogezegd.”

Dat is enorm belangrijk omdat inzicht in de activiteit van een kankercel de weg opent naar een brede aanpak van tumoren. Wanneer duidelijk is welke route de signalen afleggen die tumorcellen uitsturen om met hun omgeving te communiceren, zijn gericht medicijnen te ontwikkelen die de achilleshiel in die communicatie blokkeren. Dan zijn waarschijnlijk specifieke stoffen (biomarkers) te karakteriseren die al in een vroeg stadium aangeven of er sprake is van kanker. En diezelfde biomarker kan mogelijk gebruikt worden om te bepalen of een medicijn werkt of niet.

Individuele therapie

“We zijn in 2006 met cancer proteomics en in 2015 met onze proteogenomics aanpak begonnen”, zegt Jimenez, “en sindsdien zijn we steeds meer te weten gekomen over de eiwitnetwerken in darmtumorcellen en in andere tumortypes. Nu we onderdeel zijn van ICPC en Cancer Breakthroughs denken we dat we dit proces nog verder kunnen versnellen. Zo geeft het zogenoemde fosfoproteoom – dat een beeld geeft van speciale groepen eiwitten die de communicatie in een cel beïnvloeden – een steeds beter beeld van wat een cel tot tumorcel maakt. “We zitten nog altijd in de onderzoeksfase, maar in tegenstelling tot onze internationale partners zijn we heel sterk gericht op de toepassing van ons onderzoek. Daarvoor werken we nauw samen met de kliniek. We willen de proteogenomics gebruiken om per patiënt uit te lezen wat er exact aan de hand is, en daar precies de juiste therapie op los te laten.”

Dat betekent dat er niet langer ‘per orgaan’ wordt behandeld. Want bij de ene patiënt steekt een darmtumor op DNA- en eiwitniveau heel anders in elkaar dan bij de andere. Behandeling wordt steeds meer gericht op de kanker veroorzakende signaalroutes. Maar het blijft van belang in welk orgaan de tumor zich ontwikkelt.

Jimenez: “Zowel darmkanker als huidkanker – melanoom – kan ontstaan door een mutatie in het BRAF-gen. Bij melanoom blijkt het medicijn vemurafenib, zeker in het begin, goed te werken. Bij patiënten met deze vorm van darmkanker werkt dit middel niet, mogelijk zelfs averechts. In de darmkankercellen wordt namelijk een ontsnappingsroute geactiveerd, waardoor het medicijn geen effect heeft. Genomics vertelt je daar niets over, maar met proteogenomics en fosfoproteomics krijgen we daar mooi de vinger achter. Die benadering moet ons steeds dichter brengen bij een individuele therapie voor iedere patiënt met kanker.”

Tekst: Pieter Lomans
Foto: