Een ziekte heeft veel meer verschillende verschijningsvormen dan wij altijd dachten, zegt AMC-hoogleraar Taco Kuijpers. Samen met onderzoekers uit Nijmegen vond hij de genetische oorzaak van een zeldzame aandoening aan de afweer. Zijn conclusie: artsen zijn beperkt in het doorgronden en groeperen van symptomen.
“Eigenlijk zijn we heel slecht in redeneren buiten wat we uit de studieboeken hebben geleerd. Zo kan ik bepaalde ziektebeelden herkennen; de ziektebeelden die ik vroeger heb geleerd. Maar de genetica heeft zo’n snelle ontwikkeling doorgemaakt, dat ik steeds vaker besef dat wat ik ooit geleerd heb, in feite niet in die vorm bestaat en een enorme variatie kent. De ziekten die we herkennen, vinden we waarschijnlijk niet eens bij de meerderheid van de patiënten met dat bepaalde genetisch defect. Er zijn misschien wel meer mensen met precies hetzelfde genetische foutje, maar bij hen manifesteert de aandoening zich anders. Anders dan jij als arts uit de boeken hebt leren herkennen. Het wordt voor een dokter steeds complexer, en daardoor voel ik me steeds dommer, of beter gezegd: bescheidener.”
Aan het woord is Taco Kuijpers, kinderarts en hoogleraar Kinderimmunologie. Aanleiding voor zijn overpeinzingen is een recent onderzoek naar een zeldzame afweerstoornis. Het artikel verschijnt binnenkort in The American Journal of Human Genetics.
Een zeldzame afwijking
Het begon allemaal met een patiëntje uit het AMC, een meisje van een paar maanden oud met afwijkingen aan het skelet en een neurologische ontwikkelingsachterstand. Ze overleed aan een bijzondere afweerstoornis: het meisje had geen T-cellen, een bepaald type afweercellen. Kuijpers: “Deze ziekte, een Severe Combined Immune Deficiency of SCID, komt in Nederland maar twee tot drie keer per jaar voor. En dan hadden wij ook nog een uitzonderlijke variant te pakken waarbij alleen T-cellen ontbraken. Alle andere afweercellen had ze wel.” Bij zo’n bijzondere patiënt ligt het voor de hand om het hele DNA te controleren op foutjes. De onderzoekers vonden een genafwijking die het meisje had geërfd van vader en moeder. Van dit gen, EXTL3, was niet eerder aangetoond dat het in verband stond met een ziekte. Het was een nieuwe vondst.
Nader onderzoek wees uit dat het gen een rol speelt bij de rijping van T-cellen, een proces dat plaatsvindt in de zwezerik, een klein orgaan achter het borstbeen. Daar ontwikkelen zich uit vroege voorloper T-cellen, volwaardige T-cellen. EXTL3, of nauwkeuriger gezegd, het eiwit waarvoor dit gen codeert, speelt een rol bij de rijping. Kuijpers: “Als daar een foutje zit, dan verloopt die rijping gebrekkig.”
Veel variatie
Om de stoornis beter te begrijpen, gingen de onderzoekers op zoek naar patiënten met hetzelfde gendefect. Wereldwijd vonden ze vijf families. Wat bleek? De personen hadden een identieke genafwijking maar hun symptomen liepen erg uiteen. Zelfs binnen de families ging de ziekte gepaard met heel verschillende verschijnselen. Wel hadden ze allemaal een neurologisch ontwikkelingsprobleem en een skeletstoornis, maar zelfs daarin bestond al veel variatie. Nog opmerkelijker: in drie van de vijf families kwam de fatale zeldzame afweerstoornis zonder T-cellen voor.
Kuijpers: “Als je zo’n markante afweerstoornis in drie families vindt, heb je vastgesteld dat de gevonden genafwijking daarvoor verantwoordelijk is. Maar in twee van de vijf families zagen we de afweerstoornis dus niet. Nu wisten wij uit de genetische test dat onze patiënt nog een afwijking had in een ander gen. Datzelfde gold voor een patiënt uit Duitsland: ook die had een tweede genafwijking, maar op een andere plek. En misschien geeft dat andere gen nou nét andere ziekteverschijnselen dan bij onze patiënt en bij de anderen.”
Het onderzoek laat volgens Kuijpers zien hoe complex genetica plotseling is geworden met een enorme toename aan variatie. Kuijpers: “Waarschijnlijk zijn er meer mensen met hetzelfde DNA-foutje dat misschien het belangrijkste deel van de symptomen bepaalt, maar hebben zij nog een tweede foutje, en een derde, waardoor er variatie ontstaat die breder is dan wij tot nu toe wisten. Dat betekent dat patiënten die we nu vanwege hun kenmerken niet bij elkaar indelen, misschien toch een gemene deler hebben.”
Met al die genen die elkaar beïnvloeden, zijn de mogelijkheden bijna oneindig, redeneert Kuijpers. “Maar”, nuanceert hij meteen, “sommige foutjes zijn cruciaal. Die beantwoorden aan wat er in de leerboeken staat. Als je die mutatie hebt, ben je altijd ziek. Alleen wordt de variatie ruimer. En wij moeten ons bescheidener opstellen.”
De 'vertaling'van een gendefect wordt steeds belangrijker
“Meer kennis over al die genetische varianten verzamelen – en welke ga ik de schuld geven van wat ik zie – dat is de uitdaging. Heel spannend! De vraag ‘Hoe moet ik dat vertalen naar de biologie?, is zo mogelijk nog spannender. Hoe ziet het eiwit dat bij dit gen hoort eruit? Kan ik verklaren waarom dit gendefect een probleem geeft en dat andere foutje niet? Want zelfs als je een zeldzame mutatie te pakken hebt, weet je niet zeker of dat de ziekte veroorzaakt. De ‘vertaling’ van een gendefect wordt steeds belangrijker.”
In de kindergeneeskunde worden genetische testen regelmatig gebruikt als diagnostisch instrument. Maar ook bij de geneeskunde voor volwassenen binnen het Centrum voor Immuundeficiënties Amsterdam (CIDA) een centrum voor diagnostiek en behandeling van afweerstoornissen, ziet Kuijpers dit vaker gebeuren. “Met de nieuwe genetische onderzoeksmethoden ontdekken artsen ineens erfelijke aandoeningen bij mensen die bijvoorbeeld al zestig jaar oud zijn. Dan denk je: hoe kan dit? Maar de genetica is dwingend. En als je dan goed kijkt naar de ziektegeschiedenis, moet je concluderen: het zou best kunnen dat deze meneer een genetische afweerstoornis heeft, hoewel de afzonderlijke symptomen onvoldoende waren om dat te vermoeden. Dit soort varianten komt nu naar boven. En dat geldt niet alleen voor de immunologie. Ik denk dat alle medische specialismen ‘aan de genetica’ moeten als vorm van vroegdiagnostiek.”
Door Edith van Rijs