“Onze kennis van hiv, van het aidsvirus, is de afgelopen tien jaar onvoorstelbaar toegenomen”, zegt hoogleraar Moleculaire en cellulaire immunologie Theo Geijtenbeek. “Dat heeft niet alleen veel medicijnen opgeleverd waarmee we de ziekte - in elk geval in de westerse landen - goed onder controle kunnen houden, maar ook de eerste vergezichten geopend op een effectieve behandeling, op genezing. We kennen nu drie patiënten die zijn genezen. Dat gebeurde overigens wel met een ingrijpende behandeling die voor de overgrote meerderheid van de patiënten niet is weggelegd. Maar los daarvan krijgen we door het aidsonderzoek de zwakke plekken van het virus steeds beter in beeld.”
De onderzoeksgroep van Geijtenbeek richt zich vooral op die allereerste fase waarin virus en mens via seksueel contact aan elkaar snuffelen. Een cruciale fase, want wat maakt dat het ene hiv virus een mens wel kan infecteren en het andere virus faalt? En waarom heeft een hoog infectieus hiv virus geen enkel probleem om zich te nestelen in de ene mens, maar weet het bij een ander toch niet binnen te dringen?
Plastische chirurgie
“Het moleculaire mechanisme dat dit spel tussen menselijke gastheer en ziekmakend virus bepaalt, proberen we zo realistisch mogelijk in beeld te brengen”, zegt Geijtenbeek. “Dat doen we door gezond weefsel, afkomstig van mensen na plastische chirurgie, met name de slijmvliezen, bloot te stellen aan het virus en te kijken wat er precies gebeurt.” Fundamenteel onderzoek met verrassende resultaten, want hiv infecteert het liefst T-cellen en die zijn in slijmvlies nauwelijks te vinden. Twee typen afweercellen – Langerhanscellen en dendritische cellen – spelen in die eerste fase een cruciale rol. De Langerhanscellen breken het hiv heel efficiënt af, terwijl de dendritische cellen als een paard van Troje het virus opnemen en afleveren in de lymfeklieren waar het barst van de T-cellen. In de lymfeklieren vindt de infectie van de T-cellen plaats.
Klaar, zou je denken. Maar het proces zit veel ingewikkelder in elkaar. Zo kunnen kleine genetische variaties in Langerhanscellen ervoor zorgen dat de afbraak van hiv bij de een veel minder goed functioneert dan bij de ander. Langerhanscellen worden soms óók door hiv geïnfecteerd om daarna virusvervoerder te worden. “Veel factoren hebben invloed op dit proces”, zegt Geijtenbeek. “Schimmelinfecties, bacteriën en seksueel overdraagbare aandoeningen (soa’s) kunnen het gedrag van de beide celtypen die we bestuderen soms behoorlijk beïnvloeden. Bacteriën die in Afrika een verhoogde kans op infectie geven, laten in onze kweekbakjes óók een sterke stijging zien van de infectiekans. Datzelfde geldt voor soa’s.”
Beschermende tropische worm
Maar niet elke speler in het microbioom (alle micro-organismen in ons lichaam, zoals bacteriën, parasieten, virussen) verhoogt de infectiekans. Recentelijk publiceerde Emily Mouser van het laboratorium Experimentele Virologie een artikel in PLOS Pathogens. Ze wijst erop dat een infectie met de tropische parasitaire worm Schistosoma mansoni de kans op een hiv-infectie juist verlaagt. Het is niet uit te sluiten, beaamt Geijtenbeek, dat het gericht ‘hacken’ van het microbioom nog eens een rol kan spelen bij de bestrijding van hiv.
Maar preventie is geen genezing. Eenmaal binnen, verstopt hiv zich in het erfelijk materiaal in T-cellen. Als het zich rustig houdt, is het voor de afweer onzichtbaar. En valt het dus niet op te ruimen.
Daarmee is meteen het grootste struikelblok gegeven voor genezing: eenmaal binnen krijgen we het virus er niet meer uit. Het ‘latente reservoir’ van het virus in T-cellen laat zich niet uitroken.
Hoe zijn de drie patiënten dan genezen? Geijtenbeek: “Die genezing is eigenlijk een combinatie van een ‘bijwerking’ van een stamcelbehandeling voor leukemie en een slimme truc. Bij de stamcelbehandeling breek je eerst de hele afweer af, inclusief het hiv-reservoir. Via een stamceldonatie wordt vervolgens een nieuwe afweer opgebouwd. En bij de nieuwe afweer is één belangrijk gen onklaar: CCR5. Dat gen, met het bijbehorende eiwit, is voor hiv de enige toegangspoort tot de T-cel. Geen CCR5, geen hiv-infectie.”
Maar een stamceltransplantatie is een zeer ingrijpende, risicovolle ingreep die je niet toepast zolang aids met medicijnen goed onder controle is te houden. De kansen op genezing moeten toch vooral gezocht worden bij de effectieve vernietiging van die latente bron, dat slapende virusreservoir in de T-cellen. Geijtenbeek: “Aidsfonds wil samen met Health Holland het onderzoek naar genezing versnellen. Met diverse onderzoeksgroepen in Amsterdam UMC, enkele bedrijven en UMC Utrecht hebben we een project geschreven dat gehonoreerd is.”
Achilleshiel
De onderzoekers gaan proberen om toch heel kleine verschillen op de T-cellen te vinden, die aangeven of een cel wel of niet geïnfecteerd is. Geijtenbeek: “Er zijn aanwijzingen dat in de geïnfecteerde cellen toch een klein beetje van het hiv-genoom wordt afgelezen. We gaan ervan uit dat de aanwezigheid van dit ‘vreemde’ erfelijke materiaal ook zichtbaar wordt aan de buitenkant van de cel. Samen met onderzoeker Neeltje Kootstra hebben we een slimme manier bedacht om die op te sporen. Als dat lukt, dan kunnen we antilichamen of biologicals ontwerpen die precies op dat verschil zijn gericht. Zo’n aanpak biedt goede perspectieven, weten we uit het kankeronderzoek. Met gevoelige technieken om hiv te detecteren, kunnen we vervolgens bepalen of we succesvol zijn in het opruimen van het virus.
Op meerdere fronten lijkt het aidsvirus een achilleshiel te hebben. Zo kijkt moleculair bioloog Carla Ribeiro of ze autofagie kan inzetten om het virus op te ruimen. Autofagie is een proces waarbij de cel zelf overtollige onderdelen opruimt. Niet alleen verkeerd gevouwen eiwitten, maar soms ook virussen. Bij onderzoek aan de Langerhanscellen heeft ze al interessante resultaten geboekt. En met de nieuwste technieken zoals CRISPR-CAS, het moleculaire schaartje dat stukjes uit genetisch materiaal kan knippen, is het aidsvirus misschien zelfs direct te lijf te gaan. Moleculair bioloog Ben Berkhout onderzoekt of het versnipperen van het virus in het menselijk lichaam met dit minuscule schaartje kans van slagen heeft. Want kleine onnauwkeurigheden in het knipwerk kunnen bijzonder grote gevolgen hebben.
Los van de toekomstige resultaten ziet Geijtenbeek nu al duidelijke voordelen die het Aidsfondsinitiatief heeft opgeleverd. “Groepen die aan verschillende onderdelen van het aidsonderzoek werkten, combineren nu hun expertise in de zoektocht naar een mogelijk genezende therapie. Dat levert duidelijk meerwaarde op.”
Tekst: Pieter Lomans
Foto's: Marieke de Lorijn
Hiv en resistentie in Afrika
De vooraanstaande positie in het aidsonderzoek van Amsterdam UMC wordt ook geïllustreerd door de benoeming van promovendus Seth Inzaule bij de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Inzaule promoveerde op 12 november cum laude bij Tobias Rinke de Wit van de afdeling Global Health op onderzoek naar resistentie tegen hiv-remmers in Afrika. In het verlengde daarvan assisteert hij nu de WHO bij het monitoren van dit probleem en het voeren van gericht beleid. De huidige behandeling (antiretroviral treatment) boekt goede resultaten, maar het ontstaan van medicijnresistentie moet voortdurend worden gemonitord. In Afrika levert dat specifieke problemen op die extra aandacht verdienen.
Inzaule: “Bij medicijnresistentie vallen we in principe terug op tweede- en derdelijns medicatie, maar die middelen zijn in Afrika nauwelijks beschikbaar en erg duur. Een voorbeeld: in Nigeria draagt bijna
de helft van de hiv-geïnfecteerde kinderen jonger dan achttien maanden al een resistent virus bij zich, nog vóór het starten van de behandeling. Dit vraagt om speciale medicatie, zoals lopinavir. Deze kindvriendelijke medicijnen zijn echter slechts beperkt beschikbaar. Extra inspanningen zijn nodig om meer van dit effectieve medicijn beschikbaar te krijgen. Tal van dit soort specifieke situaties vragen erom dat we ook een specifieke aanpak ontwikkelen.”
Foto: Snipe Shot Photograph
Dit verhaal komt uit ons populair-wetenschappelijke tijdschrift Janus.
