15 okt 2018 | Verhaal

Haperende afweer beter begrijpen

Een uitzonderlijk breed consortium heeft een onderzoeksbeurs van vijf miljoen euro in de wacht gesleept. Hun doel: ziekten van de afweer beter begrijpen. Om preciezer te zijn, de haperende B-cellen, belangrijke spelers in het immuunsysteem.

Waarom knapt de ene patiënt met een bepaalde auto-immuunziekte wél op van een medicijn dat B-cellen aanpakt en de andere helemaal niet? Dat is de vraag waarover een groep onderzoekers van uitzonderlijk divers pluimage zich de komende vier jaar gaat buigen. Professor Taco Kuijpers, hoogleraar Kinderimmunologie van Amsterdam UMC en penvoerder van het project, wil zeker niet de suggestie wekken dat hij en zijn collega’s tot nu toe ‘maar wat doen’. “De eerlijkheid gebiedt wel te zeggen dat we van tevoren vaak niet kunnen voorspellen of een behandeling met B-celremmers bij een bepaalde patiënt wel of niet zal aanslaan.”

Ontsporen

B-cellen zijn – naast T-cellen – hoofdrolspelers in de immunologie. Waar T-cellen de zogenoemde cellulaire afweer verzorgen, maken B-cellen antistoffen aan: de humorale afweer. Wanneer B-cellen een lichaamsvreemde stof, bijvoorbeeld een bacterie, gepresenteerd krijgen door een T-helpercel, veranderen ze in plasmacellen: de eigenlijke producenten van specifieke antistoffen tegen die indringer. “Dat proces kan op twee manieren ontsporen”, legt Kuijpers uit. “De B-cellen kunnen te veel werken of te weinig. Wanneer ze te veel werken en zich tegen het eigen lijf keren, gaan ze vervolgens ook antistoffen produceren die het eigen weefsel aanvallen. Dat kan gebeuren bij verschillende auto-immuunziekten, zoals reuma.”

Taco Kuijpers.
Taco Kuijpers.

“Normaal worden dergelijke ‘slechte’ B-cellen onschadelijk gemaakt bij checkpoints, die deling van deze ontspoorde cellen voorkomen”, vervolgt Kuijpers. “Soortgelijke checkpoints bestaan er ook om ongeremde deling van B-cellen te voorkomen. Wanneer die hun werk niet doen, kunnen B-cellen dusdanig ontregeld raken dat er kwaadaardige B-celziekten ontstaan, zoals chronische lymfatische leukemie (CLL), of B-cel lymfklierkanker.”

Saai

Die overeenkomst tussen auto-immuunziekten en chronische leukemie heeft ervoor gezorgd dat in het consortium met de naam Target to B! niet alleen immunologen zitten, maar bijvoorbeeld ook hematologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van leukemie. “De behandeling van leukemie was heel lang, oneerbiedig gezegd, wat saai”, zegt professor Arnon Kater, hoogleraar Translationele Hematologie van Amsterdam UMC. “Sinds de jaren vijftig hadden we één redelijk succesvol medicijn, chloorambucil, dat bij de meeste patiënten met CLL werd toegepast. Omdat van patiënten met bloedkanker relatief makkelijk bloedmonsters kunnen worden verzameld, is de kennis over de biologie van de ziekte van diagnose tot overlijden (vaak tientallen jaren later) de afgelopen jaren enorm snel toegenomen. De snelle ontwikkeling van genetische, moleculaire en celbiologische technieken van de afgelopen jaren heeft daar ook zeker aan bijgedragen. Daardoor kwam in 2015 een compleet nieuwe klasse van medicijnen beschikbaar: middelen die specifiek de activatie van B-cellen remmen of deze zelfs elimineren.”

“In een deel van de gevallen hebben ze een positief effect, maar waarom, dat weten we niet”

In de jaren tachtig werden al monoklonale antistoffen ontwikkeld: antistoffen die in het laboratorium zijn geproduceerd en die tegen slechts één eiwit reageren, in dit geval een eiwit op het oppervlak van een B-cel. Een bekend voorbeeld is de stof rituximab, dat gericht is tegen het eiwit CD20 op het oppervlak van B-cellen. Voor vrijwel alle vormen van kwaadaardige B-celziekten is rituximab inmiddels een cruciale aanvulling geworden op behandeling met chemotherapie”, aldus Kater.

“Op dit moment worden diverse nieuwe middelen, small molecules genaamd, toegelaten tot de markt en worden allerlei combinaties in internationaal studieverband mede door ons getest. Tegelijk zijn er natuurlijk nog steeds de nodige vragen. Een ‘normaal’ chemotherapeuticum geef je bijvoorbeeld gedurende zes maanden. De nieuwe middelen dien je vele jaren toe. Wat doet dat met de normale, gewenste afweer tegen bacteriën of virussen?”

“De meeste van deze middelen werden ontwikkeld voor B-celkankers maar gaandeweg kwamen we erachter dat deze middelen ook effect hebben op niet-kwaadaardige B-cellen, die betrokken zijn bij sommige neurologische ziektebeelden, een blaarvormende huidaandoening als pemphigus, of reumatische aandoeningen als reuma en SLE. Toch is de inzet van die middelen in deze laatste gevallen vooral pragmatisch. Gewoon maar proberen of ze werken, trial and error. In een deel van de gevallen hebben ze een positief effect, maar waarom, dat weten we niet. Diezelfde vragen zullen ook voor de nieuwste generatie B-celremmers gelden.”

Reuma

Dat proces van trial and error ondervond Erick Booms uit Heemstede de laatste maanden aan den lijve. “Toen mijn reuma ineens verergerde, schreef mijn arts een nieuwe biological voor”, vertelt hij. “Maar daardoor werd ik ook vatbaarder voor de griep die ik er overheen kreeg. Om te onderzoeken of het middel misschien zou aanslaan, heb ik het drie lange, pijnlijke maanden geprobeerd. Mijn reumaklachten werden alleen maar erger. Vervolgens schakelde ik over op een andere biological die wél binnen een maand bleek te werken. Nu is het of ik helemaal geen reuma meer heb. Maar waarom de ene wel werkt, en de andere niet, dat blijft dus de vraag”, aldus Booms.

Om het antwoord te kunnen vinden, is het van belang de basale biologie van de B-cellen beter te begrijpen, zegt kinderimmunoloog Kuijpers. Dat het uitgerekend een kinderarts is die penvoerder is geworden van dit grote project, is daarom wel begrijpelijk. “Als kinderimmunologen staan we vaak aan het begin van de ontwikkeling van een B-celprobleem. Waar sommige kinderen al worden geboren met een gestoorde ontwikkeling en rijping van B-cellen, zijn er ook veel die later ontregelde B-cellen krijgen. Wij staan in die zin vaak met de neus bovenop het ontsporings-proces.”

“Naar schatting heeft vijf procent van de Nederlandse bevolking een auto-immuunziekte”

Het project Target to B! heeft een startkapitaal gekregen van vijf miljoen euro van het ministerie van Economische Zaken via de topsector Health Holland en de Samenwerkende Gezondheidsfondsen, een groep van twintig belangen- en patiëntenverenigingen, waaronder Reuma Nederland, het KWF en de Stichting MS Research. “De breedte van dit project is op meerdere manieren bijzonder”, stelt Kuijpers. “Ten eerste is het uniek dat een project zó multidisciplinair wordt opgezet. Er doen immunologen, reumatologen, hematologen, neurologen, dermatologen, nefrologen en oncologen mee uit zes academische centra, naast partners van het RIVM, Sanquin en vier private, farmaceutische bedrijven. Tegelijk moet je je realiseren dat het om een heel brede groep patiënten gaat. Naar schatting heeft vijf procent van de Nederlandse bevolking een auto-immuunziekte. Bij het grootste deel van die mensen gaat het ook om een probleem in het functioneren van de B-cellen.”

Pitstop

Ook al vond de B-cel als aangrijpingspunt voor succesvolle geneesmiddelen zijn oorsprong in het kankeronderzoek, toch resten er juist binnen de hematologie nog meer dan voldoende vragen voor het consortium, benadrukt Kater. “We hebben heel lang gedacht dat een ontspoorde B-cel een soort op zichzelf staande cel zou zijn, die langzaam maar zeker de gezonde afweercellen uit de bloedbaan wegdrukt. Inmiddels weten we dat ze zich veel meer gedragen als een soort kwetsbare formule-1-coureurs, die niets zijn zonder een regelmatige pitstop in de lymfeklieren. Een deel van het onderzoek is er nu op gericht om de signalen te blokkeren die de leukemiecellen naar de ‘pit’ sturen. Hopelijk vinden we binnen Target to B! ook daarvoor nieuwe aanwijzingen”, aldus Kater.

Kuijpers is daarnaast benieuwd naar het procesmatige aspect van dit project. “Een multidisciplinair project op deze schaal is echt uniek. We zullen dus de nodige energie moeten steken in het afstemmen van onderzoeksprocessen en -protocollen. Boven alles hoop ik dat we over vier jaar ook écht meer zullen snappen van de B-cellen, hun functie en de soort antistoffen die ze maken als ze eenmaal tot plasmacellen zijn ontwikkeld. Uiteraard willen we daar ons voordeel mee doen bij de behandeling van verschillende aandoeningen. We hopen dat we het soms lange en vervelende traject van trial and error kunnen inkorten bij het zoeken naar een effectieve behandeling. Tegelijk ben ik ook erg benieuwd naar de rol van de farmaceutische industrie binnen dit project. Onze primaire onderzoeksvraag is fundamenteel van aard. Ik vind het nu alvast fantastisch dat de private partijen ook de meerwaarde zien van het investeren in het begrijpen van B-cel-ziekten.”

Tekst: Rob Buiter

Foto's: Marieke de Lorijn/Marsprine