Er lijken doorbraken op komst voor de behandeling van de bloedstollingsziekte hemofilie A. AMC-onderzoekers ontrafelden onlangs risicofactoren die de kans op complicaties verhogen tijdens de behandeling van de milde en matig ernstige variant.
Als het lichaam vanwege een genetische afwijking geen of te weinig stollingsfactor VIII aanmaakt, is er sprake van bloedziekte hemofilie A. In die gevallen stolt het bloed minder snel, waardoor bloedingen moeilijk te stelpen zijn. Het is een zeldzame aandoening: in Nederland lijden circa 1600 patiënten eraan. Vrijwel uitsluitend mannen, aangezien de productie van het eiwit dat een rol speelt bij de vorming van bloedklonters, wordt geregeld door een gen op het X-chromosoom. Vrouwen kunnen wel drager zijn, maar hebben twee X-chromosomen en dus een back-up.
De helft van de hemofiliepatiënten heeft een ernstige vorm: hun lichaam maakt geen of nauwelijks stollingsfactor VIII aan. Ze hebben twee tot drie keer per week intraveneus toegediende stollingsfactor nodig om spontane bloedingen te voorkomen. De andere helft lijdt aan de milde/matig ernstige variant. Deze patiënten maken zelf wel de stollingsfactor aan, maar te weinig. Ze krijgen de stollingsfactor toegediend op momenten dat hun eigen voorraad ontoereikend is. Na een ongeval bijvoorbeeld, of bij het trekken van een kies.
De milde/matig ernstige variant kan echter overgaan in de ernstige vorm. Bijvoorbeeld als het lichaam remmende antistoffen aanmaakt tegen het toegediende stollingseiwit. In die gevallen wordt ook het nog aanwezige lichaamseigen stollingseiwit afgebroken. Dan werkt de therapie niet meer. Het gaat niet om grote getallen: ongeveer een kwart van de patiënten met ernstige hemofilie ontwikkelt remmende antistoffen tegen toegediende stollingsfactor VIII. Bij de milde/matig ernstige gevallen is dat zo’n vijftien procent. Het weerhield hoogleraar Kinderhematologie Karin Fijnvandraat er niet van het Europese INSIGHT-consortium op te richten, dat sinds enkele jaren onderzoek doet naar klinische en genetische risicofactoren voor het optreden van remmende antistoffen bij milde/matig ernstige hemofilie A.
“Chirurgische ingrepen blijken sowieso een risicofactor voor het ontwikkelen van remmende antistoffen”
Uit onderzoek waarop kinderarts-in-opleiding Alice van Velzen afgelopen zomer promoveerde, blijkt dat patiënten met de milde/matig ernstige variant zelfs na honderd behandeldagen nog antistoffen kunnen aanmaken tegen het stollingseiwit. Aangezien de meeste van deze patiënten slechts sporadisch de stollingsfactor krijgen, kan de onzekerheid hierover dus een leven lang duren. Interessant aan haar onderzoek is dat ze heeft achterhaald welke patiënten meer risico lopen op het aanmaken van antistoffen: “In het INSIGHT-cohort van 2700 patiënten vonden we op DNA-niveau 214 mutaties die een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte. Hiervan zijn er 19 die een verhoogde kans geven op remmers tegen factor VIII. Nu we met genetische screening patiënten kunnen opsporen die een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van remmers, kunnen we het behandelregime aanpassen om het risico hierop te verkleinen. Bijvoorbeeld door minder snel het stollingseiwit toe te dienen, of we geven een hormoon dat het eigen lichaamsfactor VIII verhoogt. Weliswaar is dat tijdens operaties niet altijd haalbaar, maar voor andere situaties voldoende.”
Het promotieonderzoek van de kinderarts-in-opleiding leidde tot nog meer inzichten die de behandeling van hemofiliepatiënten zullen verbeteren. “Patiënten die hoge doses stollingseiwit krijgen toegediend, bijvoorbeeld vanwege een operatie, blijken een vergrote kans te hebben op de aanmaak van remmers. Chirurgische ingrepen blijken sowieso een risicofactor voor het ontwikkelen van remmende antistoffen: het toedienen van stollingseiwit gaat dan gepaard met weefselschade die optreedt tijdens de ingreep. De ‘alarmsignalen’ die het weefsel afgeeft, blijken het immuunsysteem aan te zetten tot het produceren van remmers. Nu we dit weten, adviseren we behandelaars nog kritischer te zijn over de hoeveelheid stollingseiwit die ze geven en over de vraag of een operatie echt noodzakelijk is.”
“Remmervorming bij hemofilie A is immunologisch gezien een bijzonder fenomeen”
“We staan aan de vooravond van ontwikkelingen die veelbelovend zijn voor de behandeling én genezing van hemofilie A.” Aan het woord is de Canadese hoogleraar David Lillicrap, vermaard expert op het gebied van hemofilie en bloedstolling. Als een van de begeleiders van Van Velzen tijdens haar promotietraject, was Lillicrap begin juli in Nederland aanwezig voor de verdediging van haar proefschrift. In diezelfde week hield hij in het AMC de Spinozalezing over nieuwe, innovatieve behandelstrategieën voor hemofilie A.
Lillicrap: “Remmervorming bij hemofilie A is immunologisch gezien een bijzonder fenomeen. Wij willen heel graag begrijpen waarom het lichaam antistoffen aanmaakt na toediening van stollingsfactor VIII. Want hemofilie B, waarbij het lichaam geen of te weinig stollingsfactor IX aanmaakt, kent dat probleem niet. Het andere complicerende aspect van hemofilie A is de zogenaamde Von Willebrand factor, die een soort van beschermengel en chaperonne is van stollingsfactor VIII. Von Willebrand factor leidt stollingsfactor VIII als het ware naar de plek in de bloedbaan waar het eiwit aan de slag moet. Wij vermoeden dat Von Willebrand een rol speelt bij het niet of onvoldoende aanmaken van stollingseiwit VIII. Het maakt hemofilie A complex.”
De vraagtekens over de antistoffen hebben veel onderzoek geïnitieerd naar het omzeilen van deze problematiek. Zo is momenteel een Japanse studie gaande naar een alternatief voor het bewerkstelligen van stolling, die factor VIII overbodig maakt. Dit alternatieve eiwit brengt dan op een andere manier de cascade van stollingsfactoren op gang die nodig is om een bloeding te stelpen. Lillicrap: “We wachten in spanning de resultaten af. Mocht dit eiwit niet leiden tot de aanmaak van antistoffen, dan zou het een antwoord op de ziekte kunnen zijn.” Een andere veelbelovende oplossing lijkt de ontwikkeling van stollingseiwit VIII met verlengde halfwaardetijd, zodat het langer in het lichaam aanwezig blijft. De hoop is een stollingsfactor te ontwikkelen die langer werkt en die misschien één keer per maand of zelfs nog minder vaak toegediend hoeft te worden.
Minstens zo interessant, stelt de Canadese hoogleraar, zijn de ontwikkelingen rondom DNA-silencing. Dat houdt in dat een stukje DNA wordt uitgeschakeld, zodat een eiwit niet wordt aangemaakt. In het geval van hemofilie A wordt dan de productie van de stollingsremmer antitrombine stopgezet. Lillicrap: “Het proces van stolling bestaat uit stollingsfactoren en stollingsremmers. Stollingsfactoren bevorderen de stolling en andere factoren remmen vervolgens de stolling. Bij hemofilie A wordt geen of te weinig stollingsfactor VIII aangemaakt. In een studie wordt daarom de stollingsrem weggehaald, waardoor stollingseiwit dat nog wel wordt aangemaakt, in ieder geval niet wordt gestopt. Dit concept om het stollingsproces te herbalanceren oogt veelbelovend. Maar we moeten dan wel trombose zien te voorkomen. Bloedklonters ontstaan juist als de stollingsrem niet functioneert.”
Lillicraps verdiensten in de research naar hemofilie A en Von Willibrand factor liggen in het lab. Onlangs verscheen een artikel van hem in het gerenommeerde vakblad Blood over vaccinaties bij kinderen met ernstige hemofilie A. Vaak krijgen deze kinderen geen stollingseiwit toegediend in een periode dat ze gevaccineerd worden, vanwege het vermeende grotere risico op remmers. Uit zijn onderzoek bij muizen blijkt dat juist het tegenovergestelde gebeurt: tijdens inentingen wordt het toegediende stollingseiwit juist beter geaccepteerd.
Uit ander onderzoek van hem, dat binnenkort ook zal worden gepubliceerd en waar Alice van Velzen aan meewerkte, blijkt dat het gelijktijdig toedienen van stollingseiwit VIII met corticosteroïden bij jonge muizen met ernstige hemofilie A gedurende de eerste tien tot vijftien behandeldagen, ertoe leidt dat het immuunsysteem geen remmers ontwikkelt. Ook een onderzoeksuitkomst waarvan de Canadese hoogleraar hoopt dat die in klinische studies getest gaat worden. Lillicrap kan nog meer ontwikkelingen noemen die gaande zijn, maar dan laat hij een stilte vallen en kijkt vanaf de zevende verdieping van het AMC uit over de stad. Hij vervolgt: “Ik doe al decennialang onderzoek naar deze bloedziekte. Er zijn sindsdien belangrijke, maar relatief kleine stappen gemaakt. Maar nu staan we aan de vooravond van grote doorbraken. De behandeling van hemofilie A begint aan een nieuw hoofdstuk.”
Door Caroline Wellink