Onderzoek naar Zellweger-spectrum-aandoeningen, een groep zeldzame stofwisselingsziekten, staat nog in de kinderschoenen. Nu ze waarschijnlijk zullen worden opgespoord met de hielprik, is er ook behoefte aan behandelmogelijkheden. Een co-assistent van het AMC promoveert binnenkort op een belangrijke aanzet hiertoe.
Waarom via de hielprik een ziekte opsporen als er geen genezende behandeling voorhanden is? Dit is het geval voor de Zellweger-spectrum-aandoeningen (ZSD), een groep erfelijke, zeer zeldzame stofwisselingsziekten waar weinig over bekend is. “Het is de bijvangst van het vroegtijdig opsporen van X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD)”, legt Kevin Berendse uit. Hij onderbrak vier jaar geleden zijn co-schappen om dissertatieonderzoek te doen naar betere behandelmogelijkheden van ZSD. “Ook X-ALD is ongeneeslijk. Maar bij de eerste tekenen dat de ziekte voortschrijdt, kan worden besloten tot beenmergtransplantatie om daarmee verdere achteruitgang te vertragen of te voorkomen. Daarom wordt deze aandoening waarschijnlijk opgenomen in de toekomstige hielprikscreening. Omdat beide ziekten met dezelfde marker in bloedspots worden gemeten, vind je automatisch ook ZSD. Terwijl we nog weinig te bieden hebben.”
ZSD is een peroxisomale ziekte: in het lichaam zijn geen, minder of defecte peroxisomen aanwezig als gevolg van mutaties in de PEX-genen. Peroxisomen, die in vrijwel alle lichaamscellen zitten, hebben belangrijke functies. In cellen regelen ze samen met enzymen de afbraak van allerlei vetten. Bij disfunctioneren verloopt de afbraak van deze vetten niet goed, waardoor deze zich ophopen. Deze stapeling is giftig; ze zorgt ervoor dat cellen hun werk niet goed kunnen doen. Peroxisomen zijn ook belangrijk bij de opbouw van cellen: er worden speciale vetten in aangemaakt die een cruciale rol spelen bij de vorming van de hersenen, de zenuwen en het hart. Ook zijn ze betrokken bij de aanmaak van galzuren.
Symptomen van ZSD zijn: ontwikkelingsachterstand, slechte ogen en gehoor en tandafwijkingen. Daarnaast zijn er vaak leverproblemen en afwijkingen aan hart, botten en de kleine hersenen. De meest ernstige vorm binnen ZSD is het Zellweger syndroom. Baby’s met dit syndroom worden vaak niet ouder dan één jaar. Andere aandoeningen die onder ZSD vallen, zijn neonatale adrenoleukodystrofie en infantiele Refsum ziekte (IRD). Bij deze vormen komt de ziekte vaak op latere leeftijd aan het licht en is het beloop verschillend. IRD is relatief de meest milde vorm; deze patiënten kunnen de volwassen leeftijd bereiken.
Cholzuur
Berendse deed studies in cellen en muizen om meer zicht te krijgen op het ontstaan van ZSD en op het ontwikkelen van nieuwe behandelingen. In het laboratorium zag hij het effect van arginine – een aminozuur betrokken bij veel stofwisselingsprocessen – op peroxisomen in de huidcellen van ZSD-patiënten. “In op kweek gezette ZSD-huidcellen zagen we na toevoeging van arginine een toename van de hoeveelheid peroxisomen. Het exacte werkingsmechanisme hiervan is onbekend, maar we vermoeden dat arginine de vouwing van PEX-eiwitten (de bouwstenen van peroxisomen) verbetert.” In een ander onderzoek beschrijft Berendse voor het eerst in een groep patiënten de werkzaamheid van cholzuur. Dit medicijn onderdrukt de aanmaak van galzuren. “In onze studie zagen we dat concentraties giftige galzuren lager werden dankzij cholzuur in organen en bloed. Of dit ook leidt tot remming van ziekteprogressie en het voorkomen van leverziekten, moet blijken uit vervolgonderzoek. Alleen bij ZSD-patiënten met ernstige leverstoornissen zagen we dat cholzuur juist leidt tot extra leverschade. Deze patiënten moeten dus geen cholzuur krijgen.”
Het meest in het oog springende onderdeel van Berendse’s onderzoek is de ontwikkeling van een nieuw muismodel: “Door verbeterde medische zorg en door de ontdekking van mildere varianten van ZSD zijn er steeds meer patiënten die oud worden met deze ziekte. Het merendeel van deze patiënten heeft een specifieke mutatie in het PEX1-gen. Voor deze mutatie was nog geen muismodel beschikbaar. We hebben er een ontwikkeld waarbij de muis langer overleeft, giftige stoffen stapelt in organen vanwege disfunctionerende peroxisomen en met name leverziekten ontwikkelt. In vervolgonderzoek kan dit model worden gebruikt voor onderzoek naar het ontstaan van leverziekten als gevolg van ZSD, en om nieuwe medicijnen te testen.”
Door Caroline Wellink