Binnenkort gaat in het AMC een opmerkelijk onderzoek van start. Dr. ir. Imran Avci wil unieke optische apparatuur testen waarmee de (mechanische) veerkracht van menselijke embryo’s kan worden gemeten. Het gaat om embryo’s die het resultaat zijn van reageerbuisbevruchtingen. “Een betere beoordeling van embryokwaliteit leidt mogelijk sneller tot een geslaagde zwangerschap.”
Onvruchtbaarheid kan voor betrokken paren een enorme tragedie betekenen. Imran Avci, zelf anderhalf jaar moeder, maakte in haar geboorteland Turkije mee hoe haar oudere zus met partner tevergeefs een beroep deden op in vitro fertilisatie (IVF). “Ook een goede vriendin onderging die procedure en ik leerde hoe langdurig en belastend het kan zijn. Als het bovendien mislukt, wat relatief vaak gebeurt, is zoiets buitengewoon moeilijk te accepteren.” Het waren die persoonlijke ervaringen die Avci inspireerden tot een onderzoeksvoorstel waarvoor ze van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek een Veni-subsidie ontving.
Tijdens haar promotieonderzoek aan de Universiteit Twente werkte ze samen met het AMC en de Medische Universiteit van Wenen aan het verkleinen van optische componenten van beeldvormingsapparatuur, met name optische coherentietomografie (OCT). Deze techniek gebruikt licht in het infrarode golflengtegebied, dat een betrekkelijk groot doordringend vermogen heeft voor weefsels. “Het onderliggende principe van OCT is te vergelijken met dat van echografie maar omdat we licht toepassen in plaats van ultrageluid worden kleinere details zichtbaar.
Met informatie uit de weerkaatste lichtgolven kan een dwarsdoorsnede van het bestraalde weefsel worden gemaakt. In de oogheelkunde breng je hiermee de lagen van het netvlies in beeld. Ik wilde de mogelijkheden van OCT verruimen en was de eerste die een toepassing kon laten zien op de menselijke huid.”
Vanaf april 2013 werkte Avci als postdoc aan de Harvard Medical School te Boston, onder andere aan hoge-resolutie OCT in combinatie met geluidsgolven die te bestuderen oppervlakken laten vibreren: OCT-vibrografie. “Ik heb verschillende meettechnieken gecombineerd. We wilden met deze OCT-vibrografie iets leren over de ‘elasticiteit’ of ‘stijfheid’ van zo’n oppervlak. In Boston werkte ik aan een toepassing voor hoornvliezen en trommelvliezen. Ook was ik in die periode emotioneel betrokken bij IVF en toen kwam het in me op dat deze techniek interessant zou kunnen zijn om op een objectieve en onschadelijke manier de kwaliteit van menselijke eicellen en embryo’s te beoordelen.”
Ingrijpende procedure
Avci schreef haar subsidieaanvraag samen met prof. dr. Ton van Leeuwen van de AMC-afdeling Biomedical Engineering & Physics en gaat ook nauw samenwerken met medisch bioloog prof. dr. Sjoerd Repping, hoogleraar Humane Voortplantingsbiologie. De laatste legt uit wat er bij IVF komt kijken.
Normaliter komt in de maandelijkse cyclus één eicel vanuit een groep van ongeveer vijftig eiblaasjes definitief tot rijping en verlaat de eierstok: de eisprong. Zo’n eicel is omgeven door een eiwitcoating, de zogeheten zona pellucida, en is na de eisprong klaar voor de bevruchting. Bij een IVF-behandeling krijgt een vrouw ongeveer twee weken lang dagelijks injecties van het follikelstimulerend hormoon, waardoor er meerdere eiblaasjes tegelijk uitrijpen.
Zijn voldoende eiblaasjes gerijpt, dan wordt de eisprong hormonaal geactiveerd en worden dwars door de vaginawand met een lange naald de eicellen uit de eiblaasjes opgezogen. In het laboratorium worden de eicellen vervolgens bevrucht met zaadcellen. Zodra dat succesvol is gebeurd (wat zo’n zeven van de tien keer lukt) en de cellen gaan delen, spreekt men van embryo’s. Na drie dagen bestaat zo’n ‘pre-implantatie embryo’ uit gemiddeld acht cellen, nog altijd omgeven door een zona pellucida. Tijd voor terugplaatsing in de baarmoeder. Maar het is wel zaak hiervoor de beste embryo’s te selecteren, voor de grootste kans op succes.
''Het slagingspercentage van IVF wordt vooral bepaald door de kwaliteit van de eicellen''
Bij mensen kunnen die prille embryo’s enorm in uiterlijk verschillen. Er kan sprake zijn van versnelde of juist vertraagde celdelingen, er kunnen zelfs cellen verdwijnen. Goedgetrainde analisten halen alle embryo’s éénmaal daags even uit de incubator om ze microscopisch te beoordelen. Blijkt men uiteindelijk te beschikken over meer dan één acceptabel embryo, dan worden de overige embryo’s ingevroren en bij -196 graden Celsius bewaard. Leidt de eerste plaatsing niet tot een zwangerschap, dan wordt voor elke volgende poging zo’n embryo ontdooid. Repping: “De kans op een voldragen zwangerschap na een IVF-procedure ligt gemiddeld rond de 30 procent. Een vrouw maakt eicellen tot de menopauze, maar de kans na haar veertigste ooit zwanger re raken is ongeveer tien procent; naarmate vrouwen ouder zijn, neemt zowel de opbrengst aan eicellen als de kwaliteit ervan af. Het slagingspercentage van IVF wordt voor het grootste deel bepaald door de kwaliteit van de eicellen, niet door de baarmoeder.”
“De eerste eiceldelingen staan onder controle van de in de cel aanwezige eiwitten; bij een vrouw van 35 zijn die eicellen dus 35 jaar inactief geweest, met gevolgen voor de timing en symmetrie van de eerste celdelingen. In ongeveer de helft van de embryo’s ontstaan cellen met teveel of te weinig chromosomen. Die abnormale cellen verdwijnen doorgaans weer uit het embryo naarmate het zich ontwikkelt.”
Zoeken naar alternatieven
“Er zijn talloze alternatieve embryoselectietechnieken bedacht”, weet Repping. “Je kunt bijvoorbeeld voorzichtig een cel uit het embryo wegnemen en de genetische inhoud analyseren. Maar we weten nu dat zo’n analyse weinig zegt over de overige cellen van het embryo, en dus ook niet zoveel over de zwangerschapskans. Ook hebben onderzoekers het kweekmedium van de pre-implantatie-embryo’s geanalyseerd op uitgescheiden factoren, in de hoop dat die iets zouden vertellen over de ‘activiteit’ van de embryo’s, maar wederom bleek deze methode niet te leiden tot verbetering van de zwangerschapskans. Eigenlijk zal geen enkele selectiemethode de kans op zwangerschap verbeteren omdat het invriezen van embryo’s zo efficiënt gaat en je dus nooit embryo’s verliest. Door het beste embryo éérst te plaatsen zou je mogelijkerwijs wel de tijd tot zwangerschap kunnen bekorten.”
De recentste ontwikkeling is een timelapse-systeem waarbij embryo’s automatisch en continu worden gefotografeerd. Door deze beelden versneld te bekijken, weet je wanneer celdelingen hebben plaatsgevonden; hoe gelijktijdiger, hoe beter. In een landelijke studie gecoördineerd door het VUmc, waarin ook het AMC participeert, wordt de komende jaren uitgezocht of dit timelapse-systeem de tijd tot zwangerschap verkort. De mechanische eigenschappen van de zona pellucida en het hierdoor omsloten embryo zoals geanalyseerd met de OCT-vibrografie van Avci zouden hier mogelijk een toevoeging aan kunnen zijn. Bovendien kan het ons iets leren over de oorzaak van afnemende eicelkwaliteit bij het stijgen van de leeftijd.”
Technische uitdagingen
Ook Van Leeuwen onderzoekt nieuwe medische toepassingen van OCT. Hij kijkt bijvoorbeeld naar de mogelijkheid om met OCT-vibrografie tumoren op te sporen. “We hebben hier legio apparatuur die voor Avci bruikbaar is.” Wel ziet hij nog wat uitdagingen: “Haar unieke systeem werkt nu nog met een relatief lage trillingsfrequentie, maar voor cellulaire details moet die frequentie aanzienlijk omhoog. Ze wil verplaatsingen registeren van een miljoenste millimeter en dat vereist snelle, stabiele en uiterst precieze metingen. We weten welke technische stappen dit vereist, maar je weet nooit welke problemen we nog tegenkomen.”
Voor het testen van de apparatuur zullen geen menselijke embryo’s worden gebruikt, maar die van muizen. Als dat allemaal lukt, zullen de OCT-vibrografiegegevens van muizenembryo’s worden gecorreleerd met de kans op zwangerschap na implantatie van die embryo’s. Een klinische studie bij mensen waarin de oude embryoscreening-methode wordt vergeleken met een eventuele nieuwe, kan een vervolg zijn op dit driejarige project.
Door Jan Hein van Dierendonck