Hacken tegen hartziekten

Chronische stress blijkt via een hersengebiedje, de amygdala, ons afweersysteem te activeren. Dat bevordert weer vaatontstekingen en, uiteindelijk, het optreden van hart- en herseninfarcten. AMC-hoogleraar Willem Mulder onderzoekt de mogelijkheid om het afweersysteem met behulp van injecteerbare nanodeeltjes op een ander spoor te zetten.

Hybride nanodeeltjes – een combinatie van lichaamseigen eiwitten en vetten met synthetische materialen – zijn onwaarschijnlijk klein, maar de mogelijkheden voor de bestrijding van chronische aandoeningen zijn groot. Bijvoorbeeld bij ontregeling van het afweersysteem. Onderzoekers in het Amerikaanse lab van Willem Mulder creëren verzamelingen van hybride nanodeeltjes die variëren in grootte en samenstelling en met verschillende moleculaire postcodes. Zo kunnen ze naar selectieve weefsels en organen worden gedirigeerd. Bovendien kunnen ze worden ‘gevuld’ met allerlei strategische stofjes. “Stel je wilt de aanwas van witte bloedcellen op een bepaalde plek beperken”, legt Willem Mulder uit. “Je kiest dan een type nanodeeltje dat zich op die plek thuis voelt en dat bovendien een stof bevat die de migratie van cellen onderdrukt. Witte bloedcellen die deze lichaamsvreemde deeltjes opnemen, raken als het ware verlamd en worden zo onschadelijk gemaakt. Maar je had ze ook kunnen voorzien van een stof die witte bloedcellen juist aanzet tot enorme activiteit. Die benadering stelt ons in staat om aan de knoppen van het afweersysteem te draaien.”

Aderverkalking
Mulder studeerde scheikunde in Utrecht. In 2006 promoveerde hij aan de TU Eindhoven op de ontwikkeling van nanodeeltjes om daarmee met de MRI-scanner aderverkalking zichtbaar te maken en te karakteriseren. “Aderverkalking start met een ontsteking in de vaatwand. Door lokale ophoping van vetten ontstaat een verdikking of atherosclerotische plaque. Een instabiele plaque kan openbarsten en de brokstukken kunnen als stolsels bloedvaten naar het hart of de hersenen blokkeren, met als gevolg een hart- of herseninfarct. Je kunt de nanodeeltjes zo samenstellen dat ze niet snel door het lichaam worden opgeruimd, vanzelf de plaques opzoeken en dankzij een toegevoegd stofje zichtbaar worden op MRI-scans.”

Na zijn promotie besloot Mulder te vertrekken naar het Mount Sinai Hospital in New York City. “Al tien jaar wissel ik vijf weken New York af met één of twee weken Amsterdam. Hier in New York run ik mijn eigen onderzoekslaboratorium en in het AMC zijn mijn promovendi gestationeerd in het lab van professor Esther Lutgens. Zij onderzoekt hoe aderverkalking door het afweersysteem wordt veroorzaakt en beïnvloed.”

Ook werkt hij in het AMC nauw samen met vasculair geneeskundige professor Erik Stroes, die hem in 2013 een parttime aanstelling bezorgde als hoogleraar Cardiovasculaire Nanogeneeskunde in het AMC. In datzelfde jaar had Mulder van NWO een Vidi-subsidie ontvangen om samen met Stroes en anderen de effectiviteit van hybride nanodeeltjes tegen aderverkalking te testen.

“Wij willen het afweersysteem gaan ‘programmeren’ om donorweefsels of -organen zonder problemen te accepteren”

Een andere gerenommeerde Nederlandse onderzoeker waar Mulder nauw mee samenwerkt, is de Nijmeegse hoogleraar Experimentele Interne Geneeskunde Mihai Netea. De laatste ontving vorig jaar de Spinozaprijs voor zijn onderzoek naar het lerend vermogen van ons aangeboren immuunsysteem. Mulder: “Ons afweersysteem bestaat uit een aangeboren deel en een verworven deel. Dat verworven deel beschikt over een geheugen. Is het in aanraking geweest met een virus of bacterie, dan weet het bij een volgende infectie met dezelfde ziekteverwekker meteen hoe die moet worden uitgeschakeld. Van het aangeboren deel werd altijd aangenomen dat het niet op zo’n manier kon worden getraind, maar Netea ontdekte dat dit tot op zekere hoogte wel degelijk mogelijk is. Alleen werkt die training via een ander moleculair programma. Het idee is nu om dat programma met behulp van slimme hybride nanodeeltjes te ‘hacken’ en het afweersysteem op een ander spoor te zetten.”

“Omdat het aangeboren en verworven deel van het afweersysteem op veel niveaus met elkaar communiceren, kunnen we hierdoor ook grote invloed uitoefenen op het verworven afweersysteem. Bij weefsel- en orgaantransplantaties wordt het systeem met behulp van medicatie onderdrukt om afstoting te voorkomen. Wij willen het afweersysteem gaan ‘programmeren’ om donorweefsels of -organen zonder problemen te accepteren. In muizen hebben we inmiddels laten zien dat dit fantastisch werkt. En het biedt ook spectaculaire mogelijkheden voor bijvoorbeeld de behandeling van hart- en vaatziekten. Of van kanker: in dat geval wil je het afweersysteem juist actief aan het werk zetten om kankercellen te doden.”

Amygdala
Onlangs ontving Mulders groep in het Mount Sinai Hospital van het Amerikaanse National Institutes of Health een subsidie van maar liefst 7,5 miljoen dollar voor onderzoek naar de relatie tussen psychosociale stress en hart- en vaatziekten. “In 2014 liet een onderzoeksgroep in Boston zien dat chronische stress bij muizen ervoor zorgt dat de stamcellen in het beenmerg gaan delen, waardoor meer afweercellen worden geproduceerd. In samenwerking met deze groep hebben wij vervolgens een onderzoek opgezet waaraan bijna 300 mensen meededen met een verleden van hart- en vaatziekten.” Een deel van de resultaten is onlangs gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift The Lancet. De onderliggende gedachte is dat stress een amandelvormige structuur in de hersenen activeert die betrokken is bij het aansturen en verwerken van emoties: de amygdala. Dat leidt via prikkeling van bepaalde zenuwbanen tot het vrijkomen van ontstekings-bevorderende witte bloedcellen uit het beenmerg en die cellen spelen vervolgens een cruciale rol in vaatwandontstekingen. We toonden aan dat de activiteit van de amygdala inderdaad kon voorspellen of mensen weer een hartaanval kregen en dat dit gedeeltelijk samenhing met toegenomen beenmergactiviteit en vaatontsteking.”

Selectiviteit
In het kader van de Amerikaanse subsidie zijn nu drie projecten begonnen. Een collega van Mulder gaat in een muizenmodel de details van deze processen ontrafelen. Zelf geeft Mulder leiding aan een project om de processen uiteindelijk ook bij patiënten in beeld te krijgen. “We hebben de beschikking over speciale beeldvormende technologie, een combinatie van MRI en PET. Met deze PET/MRI-scanner kunnen we op een niet-invasieve, patiëntvriendelijke manier tegelijkertijd de hersenactiviteit, het afweersysteem en ontstekingsactiviteit in de halsslagader scannen.”

Een derde deelproject wordt geleid door de directeur van zijn instituut. “Hij gaat zo’n 200 patiënten met post-traumatisch stresssyndroom onderwerpen aan een angst-protocol en met PET/MRI bekijken in hoeverre hun hersenactiviteit verband houdt met hart- en vaatziekte.”
Mulder wordt enthousiast als hij erover filosofeert hoe de kennis over de rol van het afweersysteem in de ontwikkeling van hart- en vaatziekten en de inzichten van Netea over de manipuleerbaarheid van dat afweersysteem samenkomen bij hybride nanodeeltjes. “Het belangrijkste is dat we de complexe netwerken en interacties van het door stress ontregelde afweersysteem beter in kaart brengen. Vervolgens kunnen we dan onze nanodeeltjes zo ontwerpen dat ze selectief ‘kleven’ aan specifieke soorten witte bloedcellen en ze inzetten voor precieze diagnose en immuuntherapie. In een aantal al gepubliceerde studies hebben we laten zien dat deze aanpak heel effectief is om plaatselijke onstekingsprocessen in atherosclerotische plaques te dempen. Het sleutelwoord is selectiviteit. De gangbare afweeronderdrukkende medicatie, denk bijvoorbeeld aan corticosteroïden, dempt de activiteit van het afweersysteem in zijn geheel. Wij hopen straks door een korte ingreep bij de patiënt niet zozeer de symptomen te onderdrukken, maar de onderliggende problematiek aan te pakken en veel langduriger therapeutische resultaten te behalen, zonder desastreuze bijwerkingen.”

Door Jan Hein van Dierendonck

Wie het werk van Mulder op de voet wil volgen, zie www.facebook.com/NanoTMII en www.facebook.com/InfarctionNetwork/.