Er bestaat nog geen behandeling voor de ziekte van Huntington. Maar dat gaat veranderen, is de vaste overtuiging van AMC-onderzoeker Eric Reits. Hij ontdekte waarom de samenklonterende eiwitten bij deze ziekte niet goed worden opgeruimd: de ‘vuilnismannen’ herkennen ze niet. Een nieuw aangrijpingspunt voor de ontwikkeling van een therapie.
“Op de zieke van Huntington rust een taboe. Mensen schamen zich als deze ziekte in de familie voorkomt. Vooral voor de karakterveranderingen en het agressieve gedrag dat er soms bij komt kijken.” Eric Reits vertelt over zijn ervaringen met familieleden van Huntingtonpatiënten. Hij spreekt ze regelmatig en hoort hoe lastig het is om open over de symptomen te praten. “Als je weet dat je de erfelijke aandoening ook zal krijgen, valt het niet mee om je zieke vader of moeder te zien en te weten dat dit je eigen voorland is. De ziekte is immers ongeneeslijk.”
Eén op de tienduizend mensen krijgt de ziekte van Huntington, waarbij bepaalde hersengebieden langzaam worden aangetast. Het is een aandoening die dominant overerft. Dat wil zeggen dat kinderen van patiënten vijftig procent kans hebben de ziekte te krijgen. De eerste symptomen treden meestal op tussen de 35 en 45 jaar. Het meest kenmerkend zijn de onwillekeurige bewegingen die in de loop der jaren verergeren. Maar patiënten gaan ook verstandelijk achteruit en krijgen psychische problemen zoals karakterveranderingen en geheugenverlies.
Eén op de tienduizend mensen krijgt de ziekte van Huntington, waarbij bepaalde hersengebieden langzaam worden aangetast. Het is een aandoening die dominant overerft. Dat wil zeggen dat kinderen van patiënten vijftig procent kans hebben de ziekte te krijgen. De eerste symptomen treden meestal op tussen de 35 en 45 jaar. Het meest kenmerkend zijn de onwillekeurige bewegingen die in de loop der jaren verergeren. Maar patiënten gaan ook verstandelijk achteruit en krijgen psychische problemen zoals karakterveranderingen en geheugenverlies.
Fulltime research
Zelf kwam Reits in 2004 voor het eerst met de ziekte in aanraking toen hij voor een congres in de VS was en geconfronteerd werd met ‘echte’ Huntingtonpatiënten. “Dat was heftig. Ik had nog nooit een Huntingtonpatiënt gezien. Het maakte zoveel indruk dat ik besloot om mij volledig op deze ziekte te richten.” Reits ontving een kleine stimulatiebeurs uit Amerika en ging aan de slag. Tegenwoordig bestaat zijn onderzoeksgroep uit zes personen. “In Nederland zijn we de enige groep die fulltime research doet naar Huntington”, vertelt hij. Toch is Reits in het AMC vooral bekend als hoofd van de core facility Cellular Imaging. Dat hij daarnaast een Huntington-onderzoeksgroep leidt, is minder bekend. “Dat komt omdat er hier geen arts verbonden is aan mijn research. Het AMC heeft geen eigen Huntingtonpatiënten. Die verwijzen we naar Groningen, Maastricht of Leiden. Maar toch zit ik in Amsterdam prima. Dichtbij belangrijke connecties voor mijn onderzoek, zoals het Herseninstituut, het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis/NKI en de afdeling Biochemie van het AMC.”
Klittenband
Met een paar snelle schetsen tekent Reits wat er op celniveau misgaat bij deze erfelijke ziekte. “Kijk, dit is het erfelijk materiaal, het DNA. Op een bepaalde plek staat de code voor het Huntington-eiwit. Bij mensen met de ziekte van Huntington is daar een verandering opgetreden waardoor de code niet meer klopt en er een verkeerd eiwit wordt aangemaakt. Een eiwit dat gaat samenklonteren.” Een eiwit is een lange ketting van aminozuren, de kralen. Bij de ziekte van Huntington heeft die ketting op één plek een lange reeks van dezelfde kralen gekregen. Reits: “Dat verkeerde stukje werkt als een soort klittenband. De eiwitten plakken aan elkaar en er ontstaat een kluwen die steeds groter wordt. Vooral zenuwcellen zijn daar gevoelig voor. Het verstoort de processen en uiteindelijk raakt de cel zo beschadigd dat die afsterft.”
In hun zoektocht naar een behandeling richten de meeste Huntington-onderzoekers zich op de aanmaak van dat verkeerde eiwit. Ze proberen in te grijpen in de stap tussen het aflezen van de DNA-code en de productie van het eiwit. Bij die tussenstap wordt RNA gemaakt, een stukje erfelijk materiaal dat als een boodschapper fungeert: het vervoert de eiwitcode naar de plek waar het eiwit gemaakt wordt. Dat stukje RNA proberen onderzoekers te onderscheppen om zo de productie van het verkeerde eiwit te voorkomen. Reits: “Toch blijkt deze techniek maar deels te werken. Want niet alleen het RNA met de verkeerde code wordt onderschept, ook RNA met de goede code, afkomstig van het gen dat je van je gezonde ouder kreeg. De techniek is dus niet specifiek genoeg. Bovendien is het lastig om de stofjes waarmee we dit doen op de juiste plek in de hersenen te krijgen. Er zijn veel groepen bezig dit te verbeteren, wereldwijd maar ook lokaal, zoals bij het bedrijf UniQure naast het AMC.”
“We zitten nu op de goede weg. Daar ben ik van overtuigd”
Een andere groep onderzoekers, waartoe Reits behoort, richt zich juist op het opruimen van Huntington-eiwitten. Reits legt uit hoe werkt: “Elke cel heeft speciale enzymen om eiwitten op te ruimen, ik noem ze vuilnismannen. Die vuilnismannen herkennen de eiwitten die ze moeten wegwerken aan een soort stickertje (ubiquitine), een klein eiwitje dat op het grotere eiwit geplakt zit.” Jarenlang hebben Reits en andere Huntington-onderzoekers zich op deze enzymen blindgestaard. De gedachte was dat de vuilnismannen verstrikt raakten in die eiwitkluwen, of zich erin verslikten. Maar beide theorieën bleken niet te kloppen. Reits: “Dat hebben wij een paar jaar geleden aangetoond, toen we in het laboratorium zelf die stickertjes op de Huntington-eiwitten plakten. Toen bleek dat de vuilnismannen hun opruimwerk normaal uitvoerden. Ze raakten helemaal niet verstrikt en konden de klontergevoelige Huntington-eiwitten gewoon afbreken.”
Die bevinding leidde tot een nieuwe hypothese, namelijk dat er iets misgaat bij het bestickeren. “Wij hebben heel recent gezien dat dat klopt. Het verkeerde Huntington-eiwit krijgt een foute sticker. We denken dat de vuilnismannen daardoor het verkeerde eiwit niet herkennen en dus niet opruimen.”
Deze nieuwe hypothese levert aanknopingspunten voor onderzoek. Want wat gaat er precies mis bij dat stickeren? “Dat is de vraag waar we voor staan”, zegt Reits. “We willen de stickeraars identificeren en onderzoeken of we het verschil in bestickering ook in de hersenen van muizen met de ziekte van Huntington kunnen vinden, en daarna in de hersenen van mensen.”
Daarnaast wil Reits uitzoeken of en hoe je de stickeraars kunt beïnvloeden. Wat gebeurt er bijvoorbeeld als je de goede zou activeren, of de verkeerde afremmen? Het zijn nieuwe onderzoeksvragen waarmee Reits zo snel mogelijk aan de slag wil, want hij denkt dat hij beet heeft. “Op basis van de huidige inzichten en resultaten durf ik de uitspraak wel aan dat we over vijf tot tien jaar vergevorderd zijn met het onderzoek naar deze mechanismen. En als we zover zijn, komt het moment dat we zicht hebben op het ontwikkelen van een medicijn. Een paar jaar geleden zou ik dit nooit gezegd hebben, maar we zitten nu op de goede weg. Daar ben ik van overtuigd.”
Om geld te genereren voor al dat onderzoek werkt Reits achter de schermen aan een publiekscampagne over Huntington, samen met een groep enthousiaste jongeren van de Huntingtonvereniging en een paar ervaren strategen. Elke maand komt dit campagneteam samen in het AMC. De voorbereidingen verlopen voorspoedig en de lancering is over een aantal maanden. “Met die campagne willen we de awareness over Huntington vergroten en geld werven voor onderzoek. De slogan hebben we al. Die is nog geheim, maar neem van mij aan, dat wordt een klapper.”
Door Edith van Rijs