Het onderzoek naar de bacteriën in onze darmen en de invloed daarvan op onze gezondheid is geëxplodeerd, maar de patiënt merkt daar nog weinig van. Infectioloog prof. dr. Joost Wiersinga probeert daar verandering in te brengen. Dat valt echter niet mee.
‘Een morele plicht om te publiceren’. Dat schreef een van de reviewers bij een wetenschappelijk artikel dat Jacqueline Lankelma, promovendus moleculaire geneeskunde in het AMC, had ingediend bij het hoogaangeschreven tijdschrift Gut. Een unicum, stelt haar begeleider Joost Wiersinga, hoogleraar Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder translationele infectieziekten: “Zoiets heb ik nog nooit meegemaakt.”
Wat het nog specialer maakt, is dat het om een zogenaamde negatieve studie gaat, een onderzoek waar cru gezegd niks uit is gekomen. Doorgaans zijn die juist moeilijker te publiceren: het is voor tijdschriften interessanter om artikelen over nieuwe vondsten te publiceren, dan te laten zien hoe iets niet werkt.
Lankelma’s stuk ging over de invloed van een verstoorde darmflora – het geheel aan micro-organismen in het spijsverteringsstelsel – op het verloop van sepsis. Sepsis, in de volksmond beter bekend als bloedvergiftiging, is een zeer ernstige aandoening die dikwijls tot de dood leidt. Voor haar onderzoek gebruikte Lankelma humane modellen om sepsis te bestuderen. Dat zijn jonge, gezonde mannen, bij wie een bacterieel eiwit in de bloedbaan wordt gespoten dat de afweerreactie nabootst die sepsis opwekt, maar waar ze niet heel ziek van worden.
In de studie werd een deel van de vrijwilligers vooraf behandeld met antibiotica, om de darmflora te ontwrichten. Vervolgens keek Lankelma of dat invloed had de immuunreactie. Wat bleek? Antibiotica had geen enkele invloed op de uitkomst. De antibioticagroep herstelde net zo snel als de groep die geen antibiotica had gekregen: blijkbaar had darmflora geen enkele invloed op het functioneren van het afweersysteem.
Maar waarom vond een reviewer dit belangrijk genoeg voor een moreel appel aan het blad? Omdat eerder onderzoek in muizen had uitgewezen dat er wél een effect was: muizen met sepsis die vooraf behandeld waren met antibiotica, waren een stuk slechter af dan muizen met een gezonde darmflora. Dat maakte iedereen in het veld laaiend enthousiast: als de bacteriën in onze darmen zoveel invloed zouden hebben op ons immuunsysteem, dan kan dat leiden tot nieuwe behandelingen. “De stap naar mensen wordt bij dit soort onderzoek nog te weinig gemaakt”, zegt Wiersinga. “Daarom was het zo belangrijk dat deze resultaten naar buiten kwamen. Het AMC is sterk in dit soort translationeel onderzoek – waarbij uitkomsten van dierstudies naar de mens vertaald worden.”
Bacteriën in de darmen zijn in verband gebracht met depressie en met longontsteking
Het is een van Wiersinga’s belangrijkste drijfveren: wat heeft de patiënt nu aan al die fundamentele research? “Het onderzoek dat zich bezighoudt met het microbioom, zoals de darmflora officieel heet, is de laatste jaren geëxplodeerd. Elke dag verschijnen er wel dertig nieuwe artikelen”, zegt hij. “Het onderzoek naar de rol van de darmflora leidt tot een waaier aan fascinerende bevindingen, maar vaak is het nog onduidelijk hoe al deze kennis patiënten daadwerkelijk gaat helpen.”
Een van de meest fascinerende vondsten is dat de darmen en hun inhoud communiceren met allerlei andere organen in het lichaam, en daar de afweerreactie beïnvloeden. Bacteriën in de darmen zijn in verband gebracht met depressie via de zogenaamde darm-brein-as, en met longontsteking via de darm-longen-as. “Zoals het nu lijkt, houden bacteriën in de darmen het immuunsysteem in een soort geactiveerde staat, door bepaalde stoffen uit te scheiden die in de bloedbaan terechtkomen. Het afweersysteem komt hierdoor elders in een staat van continue paraatheid, en pakt indringers daardoor direct en beter aan”, zegt Wiersinga. “Die communicatie werkt het best met een diverse, gezonde flora. Als de darmen verstoord zijn, bijvoorbeeld door een slecht dieet of een antibioticakuur, dan kunnen enkele soorten bacteriën de darmen overwoekeren, en werkt de communicatie minder.”
Poeptransplantatie
Hoe bijzonder al deze vondsten ook mogen zijn, tot dusver heeft het onderzoek naar het microbioom slechts tot één behandeling geleid die de kliniek haalde, en dat is die voor Clostridium difficile. Dat is een bacterie-infectie in de darm, die gepaard gaat met ernstige diarree en in sommige gevallen leidt tot sepsis. Behandeling met antibiotica is mogelijk, maar werkt niet altijd. Sinds een aantal jaren behoort een poeptransplantatie, waarmee AMC-hoogleraar Max Nieuwdorp als eerste begon, ook tot het repertoire van de arts. Daarbij wordt een nieuw microbioom aangelegd, door gedoneerde poep in de vorm van een geurloze, waterige oplossing via een slangetje door de neus tot in de darmen van de patiënt te brengen. De geïntroduceerde bacteriën concurreren C. difficile weg, waardoor genezing optreedt.
“Zo’n negatieve studie wil niet zeggen dat er nooit nieuwe toepassingen zullen komen”
Maar tot dusver is het hierbij gebleven wat betreft toepassingen in de kliniek. “Het gaat hier ook nog eens om een lokale behandeling: de darmen die de darmen helpen. Een toepassing van het microbioom dat elders in het lichaam iets aanricht, is er nog niet”, zegt Wiersinga. Waarschijnlijk komt dit doordat het menselijk lichaam voor veel functies een achtervang, een soort back-up heeft. Het is aannemelijk dat het microbioom wel inwerkt op bijvoorbeeld de afweer in de longen, maar als er wat mis is met de flora, dan vangen andere delen van het immuunsysteem dat op, waardoor de patiënt toch niet slechter af is.
Milde astma
“Zo’n negatieve studie wil niet zeggen dat er nooit nieuwe toepassingen zullen komen, of dat het microbioom niet van belang is bij mensen”, zegt Wiersinga. Onderzoek in de VS laat duidelijk zien dat kinderen die veel antibioticakuren voorgeschreven krijgen, op latere leeftijd een hogere kans hebben op astma, eczeem, allergie en overgewicht. Hetzelfde geldt voor ontstekingsziektes in de darm, zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Daarnaast is er net een studie uit, waarbij vier patiënten beter genezen van sepsis na een poeptransplantatie, al waarschuwt de hoogleraar wel dat zo’n kleine steekproef kan vertekenen.
Wiersinga werkt nu aan verschillende andere translationele studies, waarbij hij resultaten in muizen probeert te vertalen naar mensen. Zo onderzoeken promovendi in het lab patiënten met milde astma, bij wie ze een aanval stimuleren, om vervolgens te kijken of vooraf gegeven antibiotica effect hebben op de ernst van de klachten. Een dergelijk experiment wordt ook gedaan bij gezonde mensen om te kijken naar de invloed van darmflora op de effectiviteit van vaccinaties. De resultaten van deze studies zijn net aan het binnendruppelen.
Trog der wanhoop
Uiteindelijk gaat het microbioomveld door de klassieke fases van de hypecycle, een grafiek ooit ontworpen door het Amerikaanse IT-bedrijf Gartner. Die grafiek begint met een piek van hoge verwachtingen, de periode waarin gedacht wordt dat een bepaalde techniek of vondst de verklaring van alles is of alles zal oplossen. Vervolgens komt er een reeks tegenvallers en daalt de grafiek de trog der wanhoop in, om er daarna weer langzaam uit te krabbelen, waarna er een aantal stabiele toepassingen verschijnt. “Om die laatste fase snel te bereiken, is het nu zaak om te onderzoeken hoe vondsten in muizen zich vertalen naar het ziekenhuisbed.”
Na een go en een financiële injectie van de Raad van Bestuur, begint het AMC binnenkort aan de opbouw van een labstraat, waar poep van patiënten snel en via een standaardprotocol wordt geanalyseerd. Dit ‘AMC Gut microbiota platform’ moet uitgroeien tot een centrale faciliteit waar alle principal investigators (talentvolle wetenschappers met een eigen onderzoekslijn) in het AMC gebruik van kunnen maken. Nu wordt zo’n veelgebruikte analyse nog uitbesteed aan een bedrijf, maar binnenkort kan het dus inpandig. De labstraat is een project dat infectioloog Joost Wiersinga samen met onder andere poeptransplantatie-pionier Max Nieuwdorp en hoogleraar Experimentele Gastro-enterologie Wouter de Jonge aan het opzetten is. Uit de analyse rolt een lijst bacteriesoorten, die een indicatie geven over de staat van de darmflora. Wiersinga verwacht dat op termijn ook externe onderzoekers gebruik zullen maken van de faciliteit.
Tekst: Hidde Boersma