Na pokken, zou polio de volgende virusziekte moeten worden die door de mens compleet van de aardbodem wordt geveegd. Maar de praktijk is weerbarstig. Promovenda Barbara Sanders: “We zetten onder andere in op een nieuw vaccin op basis van een verzwakt én geïnactiveerd virus, dat niet kan vermenigvuldigen bij lichaamstemperatuur.”
“We zitten op een heel bijzonder moment in de geschiedenis van polio”, zegt Barbara Sanders, promoverend onderzoeker bij Janssen Pharmaceutical Companies in Leiden. “Dankzij de verschillende vaccinatiecampagnes is het poliovirus al heel ver teruggedrongen. Eigenlijk zien we alleen nog natuurlijke uitbraken in Pakistan en Afghanistan, waar de vaccinatiecampagnes onder andere worden bemoeilijkt door de activiteiten van de Taliban. Per saldo zijn er op dit moment wereldwijd meer gevallen van poliomyelitis die samenhangen met gebruik van het orale vaccin, dan ‘natuurlijke’ gevallen van polio. Let wel, dat geldt alleen in de landen die noodgedwongen werken met het goedkopere orale vaccin, op basis van een levende, maar verzwakte stam van het poliovirus. In de westerse wereld wordt gevaccineerd met een veiliger maar duurder vaccin, op basis van geïnactiveerde virussen.”
De ‘vaccingerelateerde’ gevallen van polio kunnen ontstaan omdat het verzwakte virus waarmee kinderen worden gevaccineerd in zeer zeldzame gevallen kinderverlamming kan veroorzaken. Het afgezwakte virus kan namelijk terugmuteren naar de virulente vorm. “Dat komt heel zelden voor, ongeveer bij één op een half miljoen vaccinaties. Maar zeldzaam of niet, dat is natuurlijk een onacceptabel risico, en ook een risico dat je je niet kunt veroorloven op het moment dat je de complete uitroeiing van het virus nastreeft”, benadrukt Sanders. “Vandaar dat we nu werken aan nieuwe vaccins die veiliger zijn dan het verzwakte virus, maar die wel goedkoop kunnen worden geproduceerd.”
Open riolen
De geschiedenis van grote uitbraken van kinderverlamming, ofwel poliomyelitis is relatief recent voor een virusziekte. Sanders: “Wrang genoeg hebben we de eerste grote uitbraken van polio aan het begin van de vorige eeuw mogelijk te danken aan onze verbeterde hygiëne. In de tijd dat we nog regelmatig in contact kwamen met bijvoorbeeld open riolen, was vroege blootstelling aan het virus normaal. Daardoor had bijna iedereen natuurlijke weerstand tegen het enterovirus dat poliomyelitis veroorzaakt. Pas toen we schoner gingen leven, en minder in aanraking kwamen met het virus, nam de natuurlijke weerstand tegen polio in de populatie waarschijnlijk af. Hierdoor ontstonden er uitbraken van poliomyelitis bij degenen in de samenleving zonder weerstand. Dat waren met name kinderen.”
Overigens kampt maar een heel klein deel van de geïnfecteerden met verlammingsverschijnselen, vertelt Sanders. “Van alle besmette personen wordt 90 tot 95 procent helemaal niet ziek. De rest krijgt hooguit wat griepachtige klachten. Slechts één procent vertoont verlammingsverschijnselen. Van die groep overlijdt één op de tien door verlamming van de slik- of ademhalingsspieren.”
Het Cutter-incident wordt bestempeld als een van de grootste farmaceutische rampen aller tijden
Sinds de jaren vijftig zijn er vaccins tegen polio. Die bestaan in twee varianten. De eerste is een verzwakte virusstam, die na eindeloos vermeerderen en selecteren in het lab werd gevonden. Het is een levend virus dat zijn infectiekracht nagenoeg kwijt is en als oraal vaccin wordt toegepast, maar dat soms dus weer terug kan muteren naar een ziekmakende variant.
Het tweede vaccin maakt gebruik van een virus dat na kweek in dierlijke cellen ‘chemisch knock-out’ wordt geslagen met behulp van formaldehyde. Dat geïnactiveerde virus is dood, waardoor er geen mutaties kunnen plaatsvinden naar virulent virus. Het is dus veiliger bij gebruik dan het orale vaccin. Toch heeft de geschiedenis bewezen dat ook hier niet alle risico’s altijd waren gedekt.
Sanders: “Tijdens het beruchte Cutter-incident, in 1955, is een partij vaccins bij het Amerikaanse farmaceutische bedrijf Cutter Laboratories niet goed gezuiverd. Daardoor bleven er actieve virusdeeltjes achter in het vaccin. In totaal werden 380.000 gezonde kinderen gevaccineerd met het onvolledig geïnactiveerde vaccin. Daarvan raakten er 51 verlamd en overleden er zelfs vijf aan de gevolgen van polio.”
Het Cutter-incident wordt bestempeld als een van de grootste farmaceutische rampen aller tijden. “Toch heeft het wrang genoeg ook iets goeds gebracht”, vindt Sanders. “Door dit drama zijn de veiligheidseisen voor vaccins enorm streng geworden. We hebben vandaag de dag een bijzonder veilig vaccinatieprogramma.”
Door genetische modificatie kunnen deze virussen zich alleen vermenigvuldigen bij een temperatuur rond de dertig graden.
Met steun van onder andere de WHO en ook de Bill and Melinda Gates Foundation, wordt sinds 1988 gewerkt aan een Global Polio Eradication Initiative: net als pokken zou het poliovirus helemaal van de aardbodem moeten verdwijnen. Janssen, de groep farmaceutische bedrijven van multinational Johnson en Johnson en sinds 2010 de nieuwe eigenaar van de voormalige Nederlandse biotechpionier Crucell, zet daarbij in op verschillende strategieën, vertelt Sanders. “De basis van ons onderzoek is een celkweek die in een bioreactor veel meer cellen kan produceren per milliliter vloeistof. Daarmee zouden de kosten per geproduceerd vaccin ook lager moeten worden. Voor de productie van virussen heb je per definitie celkweek nodig, omdat virussen niet zoals bacteriën zelfstandig kunnen groeien. De traditionele celkweek voor poliovaccins, Vero, maakt gebruik van niercellen van apen, die op een oppervlak gehecht moeten zijn om ze te kunnen kweken. De nieuwe cellijn PER.C6® hoeft dat niet. Daardoor komen er veel meer cellen en dus ook meer virussen uit eenzelfde hoeveelheid kweek.”
Behalve met een nieuwe celkweek, werkte Sanders voor haar promotieonderzoek ook aan het vervangen van de virulente virusstammen die voor het geïnactiveerde vaccin worden gebruikt. Bij de complete uitroeiing van polio zijn er verschillende achilleshielen. De eerste is dus de kans dat het orale vaccin muteert in een infectieus virus. Tegelijk wil je ook de gevaarlijke virussen die gebruikt worden voor productie van het geïnactiveerde vaccin niet op voorraad hebben op een moment dat de wereld ziektevrij is. Dat zou het risico op uitbraken in geval van een ‘ontsnapping’ van virus uit een productiefaciliteit, misschien zelfs bij een bioterroristische aanslag, te groot maken. Door altijd een verzwakt virus te gebruiken als basis, worden de voordelen van beide oude strategieën verbonden. Sanders: “Door te werken met de verzwakte virussen van het orale vaccin, die vervolgens ook nog eens geïnactiveerd zijn, sluit je uit dat er gevallen van poliomyelitis kunnen uitbreken door de vaccinatie.”
Daarnaast zijn er tijdens het promotieonderzoek nieuwe virussen ontwikkeld voor vaccins in de nog iets verdere toekomst. Deze virussen hebben dezelfde jas als de geïnactiveerde vaccinstammen, waardoor ze dezelfde antistoffen zouden opwekken als het klassieke vaccin. Maar door genetische modificatie kunnen deze virussen zich alleen vermenigvuldigen bij een temperatuur rond de dertig graden. Bij een normale lichaamstemperatuur van 37 oC doet het virus helemaal niets meer.
Deze CAVA-virusstam is inmiddels getest op proefdieren. “Net als bij onze tests in de spreekwoordelijke reageerbuis, zagen we ook in de muizen geen vermeerdering van het virus bij 37 oC graden. De muizen die met dit levende virus werden geïnfecteerd, toonden dan ook geen enkel symptoom van verlamming. Zelfs na een extreem hoge dosis virus werden de muizen niet ziek. Maar als we een celkweek infecteerden bij 30 graden, dan vermeerderde het virus zich normaal. Aan dit virus zal de komende jaren nog veel onderzoek moeten worden gedaan voor het tot een vaccin verwerkt kan worden.”
Binnen de groep van haar promotor, AMC-hoogleraar Virologie professor Hanneke Schuitemaker, zal Sanders zich na haar promotie voor Janssen blijven bezighouden met virussen en vaccins, zij het niet langer met polio. “Dat neemt natuurlijk niet weg dat er wereldwijd nog heel lang gewerkt zal worden aan de laatste loodjes van de complete uitroeiing van dit virus. Alleen als er een spotgoedkoop vaccin komt dat 100 procent veilig is, komt dat doel in zicht.”
Door Rob Buiter