Ondanks verbeterde behandelingen op de intensive care, neemt het aantal patiënten met sepsis er toe. Onderzoekers hopen meer grip op deze levensbedreigende aandoening te krijgen, door biomarkers in kaart te brengen die verklikken wat er precies aan de hand is. Internist-infectioloog Joost Wiersinga kreeg een Europese Horizon 2020 subsidie van vier miljoen euro voor de oprichting van een Europese Sepsis Academie, die zich ondermeer daarmee gaat bezighouden.
“In het AMC is Tom van der Poll toch wel zo’n beetje de godfather van het sepsisonderzoek”, zegt internist-infectioloog Joost Wiersinga, die net vier miljoen Europese subsidie heeft binnengehaald voor nieuw onderzoek naar deze aandoening.
“Van der Poll is begonnen met onderzoek bij vrijwilligers, bij wie hij een bestanddeel van een bacterie inspoot. Daardoor ontwikkelen ze een syndroom dat alle kenmerken heeft van sepsis, maar dat binnen vierentwintig uur weer helemaal verdwijnt. Op die manier is hij veel te weten gekomen over de reactie van onze afweer, welke routes in de afweer erbij betrokken zijn en wat daarin de belangrijke spelers zijn. Met die kennis heeft hij vervolgens bij muizen spelers op die routes gestimuleerd of juist stilgelegd, om te kijken wat daarvan het effect zou zijn op sepsis. Zo breng je de rol van dat ene kleine stukje in het hele ziekteproces in beeld. Dat heeft onze kennis over sepsis enorm vergroot.”
Desondanks is de bestrijding van sepsis om de een of andere reden het afgelopen decennium niet fundamenteel verbeterd, en zijn er geen opmerkelijke klinische doorbraken te melden. Arts-onderzoeker Intensive Care Nicole Juffermans: “Terwijl we zien dat het aantal mensen met sepsis toeneemt. Omdat de behandeling op de IC’s de afgelopen jaren alleen maar verder is ontwikkeld en verbeterd, verwacht je eigenlijk dat het juist minder wordt. Maar het tegenovergestelde gebeurt. Voor een deel komt dat omdat we ernstig zieke patiënten steeds beter kunnen behandelen. Veel mensen krijgen bijvoorbeeld heel zware chemotherapieën waardoor het afweersysteem deels onderdrukt is en de kans op een sepsis toeneemt. Maar ook de behandeling zelf verbetert niet echt veel. Eigenlijk bestrijden we sepsis al tien jaar op dezelfde manier en de sterfte onder sepsispatiënten is vrijwel gelijk gebleven. Daarom leeft in het veld het gevoel dat het tijd is om nieuwe wegen in te slaan. De Europese Sepsis Academie is een mooie gelegenheid om daaraan vorm te geven.”
Nieuw adagium
Even naar het onderwerp zelf, want wat is sepsis – in de volksmond bloedvergiftiging – nou eigenlijk? Tom van der Poll: “Sepsis is een verstoorde immuunreactie op een ernstige infectie. Normaal gesproken ruimt het afweersysteem de indringers op en keert de rust weer terug. Bij sepsis krijg je een overreactie van het afweersysteem en valt het ook de gastheer, de patiënt zelf aan. De immuunrespons blijft maar aan staan, waardoor allerlei problemen optreden, waaronder orgaanschade.”
Al jaren wordt onderzoek gedaan naar manieren om die gestoorde immuunreactie te beïnvloeden. Een veel te sterke ontstekingsreactie? Dan ligt het remmen van ontstekingsreacties, die overmatig aanwezig zijn bij patiënten met sepsis, voor de hand. Van der Poll: “Er zijn tientallen trials gedaan die ingrijpen op allerlei verschillende ontstekingseiwitten, bijvoorbeeld door ontstekingsreacties te remmen met antistoffen of corticosteroïden. Maar zonder succes. Het leidde niet tot een betere overleving van de patiënten en evenmin tot een werkzame, geregistreerde therapie.”
Wiersinga: “Tegelijkertijd werd ook duidelijk dat sepsis veel complexer in elkaar zit dan we dachten. Na een infectie volgt niet alleen een hyperinflammatie, een overmatige afweerreactie, maar zien we gek genoeg ook heel snel een soort verlamming van het afweersysteem.” Ze treden in elk geval voor een deel tegelijkertijd op. Het klinkt paradoxaal, maar wat je precies ziet of meet is afhankelijk van welke componenten van de immuunrespons je onder de loep legt. Dat inzicht heeft geleid tot een nieuw adagium, namelijk dat je de immuunreactie juist moet stimuleren bij patiënten met sepsis. Geen ontstekingsremmers, maar juist immuunstimulerende middelen. Met dergelijke middelen zijn nog maar weinig studies bij patiënten uitgevoerd, maar er wordt met veel interesse naar gekeken.”
“Tegelijkertijd dringt het besef door dat sepsis een syndroom is, een containerbegrip dat nu nog veel verschillende immuun-ontsporingen bevat”
Punt is wel, voegt Juffermans toe, dat door een gebrek aan een goede therapie de sterfte op de IC met ongeveer twintig procent nog altijd behoorlijk hoog is. Met antibiotica wordt de infectie bestreden, met toegediend vocht de bloeddruk op peil gebracht. Vasopressoren bevorderen de samentrekking van het spierweefsel. Het is maar een klein deel van het beschikbare arsenaal aan ingrepen. Juffermans: “Twee zaken komen in de praktijk duidelijk naar voren. Op de eerste plaats dat agressief behandelen niet leidt tot een betere uitkomst en dat terughoudendheid vaak beter werkt. Tegelijkertijd dringt het besef door dat sepsis een syndroom is, een containerbegrip dat nu nog veel verschillende immuun-ontsporingen bevat. We kunnen waarschijnlijk pas echt stevige vooruitgang boeken als we die container leeg halen en de inhoud kunnen onderbrengen in verschillende functionele subgroepen, die allemaal op een eigen wijze behandeld moeten worden. Meer en meer ontwikkelt het onderzoek zich in die richting.”
In dat opzicht kan de Europese Sepsis Academie prachtig verder bouwen op het in 2015 afgesloten project Molecular Diagnosis and Risk Stratification of Sepsis (MARS). In dit door het Center for Translational Molecular Medicine (CTMM) gefinancierde project werkte het AMC vanaf 2010 met andere medische instellingen en bedrijven zoals Philips, Immunexpress en Microbiome aan de aanleg van een enorm databestand. Van der Poll, projectleider van MARS: “We hebben ongeveer 8000 IC-opnames bestudeerd, van wie ongeveer 3000 patiënten met sepsis. Hun klinische gegevens stopten we in een database en we verzamelden allerlei biomateriaal zoals plasma, DNA, en RNA. Dat was een enorm karwei, maar we beschikken nu over ongelooflijk veel materiaal en informatie om IC-patiënten – met en zonder sepsis – gedetailleerd in kaart te brengen. Nu komen daar de eerste publicaties van uit en de Europese Sepsis Academie die door Wiersinga wordt geleid, zal daar deels gebruik van gaan maken.”
“Blokkeren van bepaalde TLR’s werkte uitstekend bij de muis. Maar niet bij de mens”
Waarom is die berg aan patiëntgegevens van MARS zo belangrijk, niet alleen voor MARS maar ook voor de Sepsis Academie? Van der Poll: “Omdat we verwachten dat we op deze manier meer greep zullen krijgen op sepsis. MARS richt zich vooral op het vinden van biomarkers, specifieke stoffen die verklikken wat er met een patiënt aan de hand is. Dat is ook een doel van de Sepsis Academie. Die biomarkers wilden we bij MARS in een test stoppen die we kunnen gebruiken aan het bed. Een test die je binnen twee uur vertelt welke infectie de patiënt heeft en hoe hij daarop reageert. Dan heb je snel concrete aanknopingspunten voor een gerichte behandeling. De technologie om dit soort testen te maken, is er wel, maar wat nu nog ontbreekt is de juiste kennis: welke biomarkers moeten we in zo’n test stoppen om bruikbare antwoorden te krijgen? Die hebben we nog niet. Via MARS&MORE, de CTMM-opvolger van het MARS project proberen we de stap naar het bed alsnog te maken. Ook de Sepsis Academy gaat op zoek naar zinnige biomarkers, deels op basis van onze gegevens. In de overtuiging dat je bij sepsis – een klinisch gedefinieerde ziekte – subtypes kunt onderscheiden gebaseerd op biochemische of moleculaire gronden. Subtypes waarvoor je mogelijk betere gepersonaliseerde therapieën kunt ontwikkelen.”
Er zijn al behoorlijk wat biomarkers in kaart gebracht. Wiersinga heeft bijvoorbeeld onderzoek gedaan naar Toll-like Receptors (TLR’s), receptoren van het immuunsysteem die binnenkomende bacteriën het eerst herkennen en de lijn van de verdediging uitzetten. Wiersinga: “Daar wordt de immuunrespons in gang gezet, dus het ligt voor de hand dat TLR’s iets te maken hebben met sepsis.
Blokkeren van bepaalde TLR’s werkte uitstekend bij de muis. Maar niet bij de mens. Waarschijnlijk is het te simpel om sepsis maar via één doelwit aan te pakken. Maar ondanks het negatieve resultaat is het best mogelijk dat het bij een subgroep van patiënten wel werkt.” Juffermans wijst op geactiveerd proteïne C, “een medicijn tegen sepsis dat is gesneuveld in een algemeen onderzoek, maar dat waarschijnlijk goed werkt bij patiënten met sepsis en een grote stollingskans”. Opnieuw: versplinter de containersepsis, maak onderscheid in subgroepen en stem daar de behandeling op af.
Patent aangevraagd
Ook Van der Poll heeft interessante biomarkers op het oog. “We hebben net een artikel gepubliceerd over enkele biomarkers waar we patent op hebben aangevraagd. Ze hebben te maken met celdood en zijn te gebruiken om bij kortademige patiënten op de IC vast te stellen of ze wel of geen longontsteking hebben. Zo ja, dan bestaat het risico op sepsis. Zo nee, dan niet en zet je een heel andere behandeling in. Binnenkort verschijnt er een artikel in PLOS Medicine in samenwerking met het bedrijf ImmuneExpress, waarin we vier RNA-moleculen als biomarkers presenteren die kunnen zeggen of er wel of geen infectie is bij IC-patiënten. En we gaan vanuit het AMC ook onderzoek doen naar niet-coderend RNA. Daar worden geen eiwitten van afgeschreven, maar het zijn belangrijke regisseurs van celprocessen. Ze zijn bovendien vrij stabiel zodat ze heel geschikt zijn als biomarkers.”
Veelbelovende studenten
Sepsis is een belangrijk onderwerp in het AMC en met de Sepsis Academy levert Wiersinga daar de komende jaren een essentiële bijdrage aan. Niet alleen door in te zetten op het hierboven geschetste onderzoek, maar ook door het opleiden van vijftien veelbelovende studenten in het sepsisveld. Wiersinga: “We gaan ze zodanig opleiden, dat ze zowel thuis zijn in de moleculaire mechanismen als in de patiëntenzorg. Daarnaast worden ze geschoold in management en bedrijfsmatig denken, zodat ze hun biomedische kennis kunnen valoriseren en eventueel interessante en kansrijke ideeën beter naar de markt kunnen brengen. Dat doen we op Europese schaal en in samenwerking met vrijwel alle topinstellingen die zich met sepsisonderzoek bezighouden. Hopelijk krijgen we via deze aanpak eindelijk meer grip op de aandoening.”
Door Pieter Lomans