Het ‘intelligent’ verminderen van vaatwandontstekingen kan een belangrijke nieuwe stap zijn in de strijd tegen hart- en vaatziekten. Epigenetica biedt daar een interessante mogelijkheid toe, zegt hoogleraar Vasculaire Geneeskunde Erik Stroes. Met een Europese subsidie van zes miljoen euro gaat hij daar in internationaal verband onderzoek naar doen.
Hart- en vaatproblemen beginnen met het langzaam dichtslibben van de aders. Dat is een proces wat zich grotendeels ongemerkt voltrekt: in de vaatwanden van slagaders verschijnen afzettingen van vettig materiaal en ontstekingscellen (macrofagen). Dat leidt tot vaatvernauwende verdikkingen ofwel atherosclerotische plaques. Die plaques kunnen instabiel zijn: ze bevatten dan relatief grote vetkernen en een dun omhulsel dat makkelijk kan scheuren. Als dat gebeurt, leidt dat tot levensbedreigende stolsels die een vat volledig kunnen afsluiten.
Erik Stroes leidt met zijn afdeling het REPROGRAM-consortium waarin onderzoeksgroepen uit Amsterdam, Nijmegen, Denemarken, Zwitserland, Duitsland, Italië, Roemenië en de VS (Boston) meedoen. Zij willen hart- en vaatziekten al heel vroeg in de kiem smoren: door het voorkomen of het stabiliseren van instabiele plaques.
“Een belangrijke rol in het ontstaansproces van plaques is weggelegd voor cholesterol dat wordt vervoerd door LDL-deeltjes”, legt internist-vasculair geneeskundige Erik Stroes uit. “LDL-deeltjes kunnen de vaatwand binnendringen. LDL-cholesterol wordt in de vaatwand opgegeten door macrofagen, de eerste stap in het proces van plaquevorming. ‘Gelekt’ LDL-cholesterol en de aanwezigheid van een groot aantal macrofagen leiden tot een lokale ontstekingsreactie in de plaque, die uiteindelijk ‘ontploft’. Inmiddels beschikken we over allerlei cholesterolverlagende medicijnen. Recent is aangetoond dat een combinatie van een statine en een cholesterolabsorptieremmer extreem lage bloedwaarden van LDL-cholesterol oplevert. Toch treedt er nog een aanzienlijk aantal hartinfarcten op bij deze ‘maximaal’ behandelde patiënten.”
Radioactief vlaggetje
Onderzoekers in Boston hebben de afgelopen jaren in muizen onderzocht hoe LDL-cholesterol ontstekingscellen activeert. In het bloed circuleren voorlopercellen van macrofagen, de monocyten. Die worden naar de plaques getrokken, waar ze door de wand naar binnendringen en veranderen in grazende macrofagen. Stroes: “Recent hebben we dat samen met de afdeling Radiologie/Nucleaire Geneeskunde kunnen bevestigen bij patiënten met aderverkalking. Na bloedafname werden monocyten voorzien van een radioactief ‘vlaggetje’ en weer ingespoten bij de patiënten. Door middel van scans konden we aantonen dat circulerende monocyten zich al binnen enkele uren kunnen verplaatsen naar plaques. Komt dat doordat de vaatwanden daar zo lek zijn of verkeren monocyten bij deze patiënten in verhoogde staat van paraatheid?” Stroes en zijn collega’s onderzochten tegelijkertijd bij mensen met aderverkalking het beenmerg, waar de monocyten worden geproduceerd. Wat bleek: bij aderverkalking zijn zelfs in het beenmerg de voorlopercellen van de monocyten al hyperactief. “Vervolgens hebben we experimenten uitgevoerd die in feite de basis waren voor de gehonoreerde subsidieaanvraag. We zagen dat verschillende vetdeeltjes, waaronder het LDL-cholesterol, in staat zijn om circulerende monocyten te prikkelen, die zich vervolgens agressiever gaan gedragen. Het kwaad geschiedt dus buiten de plaques, in bloed en beenmerg.”
Veel actiever vertaald
Monocyten zijn onderdeel van ons aangeboren immuunsysteem en werden tot voor kort geacht altijd op dezelfde manier te reageren. Maar Nijmeegse onderzoekers bewezen dat alle tekstboeken ernaast zitten: monocyten kunnen wel degelijk een soort geheugen ontwikkelen.
Stroes: “Onze collega’s in Nijmegen lieten dat zien bij baby’s in ontwikkelingslanden die gevaccineerd worden tegen tuberculose. Hun monocyten waren nog maandenlang verhoogd actief, waardoor de zuigelingen beter beschermd bleken tegen longontstekingen en tijdens hun eerste levensjaar minder vaak overleden. De vaccinatie bleek in monocyten een DNA-verandering te hebben veroorzaakt, niet in de genetische code, maar in de structuur van de chromosomen. Door die functionele verandering kan op sommige specifieke plaatsen de DNA-code toegankelijker worden voor de eiwitcomplexen die de code lezen, maar op andere plaatsen juist minder toegankelijk. Dat betekent dat sommige genen veel actiever worden vertaald in eiwitten en andere juist niet.”
Zouden vetdeeltjes vergelijkbare ‘epigenetische’ veranderingen kunnen veroorzaken? De eerste resultaten wijzen wel in die richting. Esther Lutgens (hoogleraar Experimentele Vasculaire Immunopathologie in het AMC en verbonden aan de Universität München) borduurt daar op voort. Zij wil aantonen dat na transplantatie van het beenmerg van een muis met hoog cholesterol naar een gezonde muis, de beenmergvoorlopercellen nog lange tijd hyperactief blijven ondanks het genormaliseerde cholesterol. Dit zou bewijzen dat de cellen epigenetisch zijn veranderd. De volgende stap is na te gaan in hoeverre dat speelt bij mensen en hoe je die verhoogde reactiviteit kunt remmen zonder het hele immuunsysteem plat te leggen. Het gaat er om de sleutel te vinden die de geopende DNA-ketens kan sluiten, om de ontstekingscellen met slimme medicijnen te kunnen herprogrammeren.
Door Jan Hein van Dierendonck